כאשר המלריה עדיין מהווה איום קבוע ולעתים קרובות קטלני על מיליארדים ברחבי העולם, נדרשים טיפולים חדשים בדחיפות כדי להילחם בזיהום. זה מקשה על השלבים המרובים של מחזור החיים של הטפיל.
דו"ח חדש ב-Scientific Advances מדווח על tafenoquine, פרו-תרופה שיכולה לעמוד בקריטריונים למסע חיסול המוני.
לימוד: תרופות פרו פולימריות ממוקדות כבד המועברות תת עורית משפרות את החלון הטיפולי של טפנוקווין לריפוי רדיקלי של מלריה. קרדיט תמונה: nechaevkon/Shutterstock.com
מצב המלריה
בעולם ראו כמעט 250 מיליון זיהומי מלריה שנגרמו על ידי טפיל המלריה פלסמודיוםעם למעלה מ-600,000 מקרי מוות שהתרחשו כתוצאה מכך בשנת 2021. מצב החירום הגדול ביותר בבריאות הציבור הקשור למלריה עומד להתרחש בתוך 20 שנה, על פי מנהיגי אפריקה.
בזמן P. falciparum הוא הטפיל הקטלני ביותר, P. vivax גורם לרוב המקרים כי יש לו את בית הגידול הגדול ביותר. כ-3,300 מיליון אנשים נמצאים אפוא בסיכון P. vivax זיהום ברחבי העולם. הם חיים ביבשות אמריקה, הודו, דרום מזרח אסיה ובאזורי מערב האוקיינוס השקט.
כאשר בית הגידול צפוי להתרחב, המצב רק יחמיר במהלך העשורים הקרובים. P. vivax עובר שלב היפנוזואיט, בו הטפיל הופך לרדום בתוך תאי הכבד. בשלב זה, הוא אינו פגיע לטיפולים סטנדרטיים במלריה.
היפנוזואיטים לא רק טומנים בחובם את הסיכון להישנות אלא הם המפתח להמשך שרשרת ההעברה מאנשים כאלה גם לאחר שהם טופלו במלריה. הצורך בתרופות חדשות שמתאימות לניהול המוני ומסעות חיסול ברור.
רק שתי תרופות 8-aminoquinolin (8-AQ), primaquine ו-tafenoquine (TQ), אושרו לריפוי רדיקלי של מלריה. מונח זה מתייחס להסרה P. vivax היפנוזואיטים מכל תאי הכבד.
הבעיה עם tafenoquine
Tafenoquine היא תרופה דרך הפה הנלקחת כמנה בודדת, בניגוד למשטר 14 הימים הנדרש לפרימקווין. עם זאת, הוא אינו מתאים לאנשים עם מחסור בגלוקוז-6-פוספט דהידרוגנאז (G6PD), פגם נפוץ באנזים, או למי שסטטוס ה-G6PD שלהם אינו ידוע.
מחסור זה, המשפיע על כ-400 מיליון אנשים ברחבי העולם – כמעט 17% באזורים מסוימים – מציע הגנה מסוימת מפני מלריה חמורה, אך גם מסבך את הטיפול בטפנוקווין.
אצל אנשים שנפגעו, התרופה עלולה לגרום לחמצון רעיל בתאי דם אדומים, מה שמוביל לאנמיה המוליטית חמורה, אי ספיקת כליות, ופוטנציאל למוות במקרים של מחסור חמור. למרבה האירוניה, אותם מטבוליטים מחמצנים שגורמים לתופעות אלו הם גם המאפשרים לטפנוקווין להרוג את טפילי המלריה.
לאור הגישה הלא אחידה לבדיקות G6PD, במיוחד באזורים דלי משאבים שסובלים גם משכיחות גבוהה של מלריה, טפנוקווין אינו מתאים לרבים הזקוקים לכך. בנוסף, אלו עם המחסור משמשים מאגר לטפיל, מה שמפריע למאמצים להשמדה המונית.
כדי להתמודד עם האתגרים הללו, נערך מחקר על פרו-תרופות כדי להרחיב את השוליים הטיפוליים, אפילו במעט. מחקרים קודמים מצביעים על כך ששינויים אלו עשויים להפוך את טפנוקווין לבטוח לשימוש באנשים עם מחסור ב-G6PD.
"בעוד שהמינון המאושר של 300 מ"ג TQ היה מגביל מינון בקבוצת החסר ב-G6PD, מינון של 100 מ"ג לא יצר רעילות דם." עם זאת, מינון של 300 מ"ג TQ עשוי שלא להספיק כדי לייצר תרופה רדיקלית.
פתרון פוטנציאלי
החוקרים פיתחו פרו-תרופה פולימרית כדי להגביר את האינדקס הטיפולי של tafenoquine (TQ) הניתן תת עורית (SC). שינוי זה מביא לריכוזי שיא נמוכים יותר בדם, ומפחית את הסיכון לאנמיה המוליטית.
התרופה הקדמית מתוכננת גם כדי לייעל את ההובלה דרך תאי הכבד, במטרה להשיג ריפוי רדיקלי במינון בודד תוך מזעור ייצור מטבוליטים המוטוקסיים בכבד.
הפרו-תרופה מיועדת להישאר יציבה בזרם הדם אך מתפרקת על ידי אנזימי קתפסין בתוך הגוף. בהתחשב בהיעדר אפשרויות ללא 8-aminoquinoline (ללא 8-AQ) לריפוי רדיקלי והמעשיות של מתן SC במאמצי חיסול המונים, התפתחות זו עשויה לייצג התקדמות משמעותית.
במחקרים השוואתיים, פרו-תרופה זו הוכיחה את עצמה יעילה יותר נגד Plasmodium berghei sporozoites מאשר TQ אוראלי והראתה המוליזה מופחתת במודל עכבר הומני של מחסור ב-G6PD.
מכשול עיקרי בפיתוח תרופות לריפוי רדיקלי הוא היעדר מודלים של בעלי חיים המחקים במדויק את ההשפעה של תרופות אנטי-היפנוזואיטים על Plasmodium vivax. נכון לעכשיו, מודל הפרימטים הזמין היחיד משתמש ב- Plasmodium cynomolgi hypnozoites, וקיימים הבדלים מטבוליים ופרמקולוגיים משמעותיים בין תגובות אנושיות לפרימטים ל-TQ.
לכן, המחקר השתמש בהפטוציטים ראשוניים של פרימטים לא אנושיים עם Hypnozoites של P. cynomolgi כדי להעריך את הפר-תרופה. בנוסף, המחקר העריך את עלות הסחורה הנמכרת (COGS) ואת יכולת הייצור כדי לקבוע את ההיתכנות של ייצור הפר-תרופה בקנה מידה המוני.
מה הראה המחקר?
על ידי שינוי הקישור היציב בדם בפרו-תרופה, החוקרים הגבירו את היציבות של ה-prodrug פי ארבעה במתן SC.
פרו-תרופת ה-pSVCTQ שעברה אופטימיזציה שונה נותקה בקלות בתוך תאי הכבד.
באופן מפתיע, הוא מכוון לכבד, עם חשיפה להפטוציטים גבוהה משמעותית מ-TQ דרך הפה. במקביל, הוא הפגין סלקטיביות, עם ריכוז מקסימלי נמוך משמעותית בפלזמה.
שני מטבוליטים TQ חשובים גדלו גם באופן סלקטיבי בכבד בהשוואה לדם בהשוואה ל-TQ דרך הפה. החשיפה של תאי כבד לפרו-תרופה הייתה דומה לזו שלאחר מתן דרך הפה.
נראתה פעילות תלוית מינון, עם סילוק מוחלט של הטפילים ב-10 מ"ג/ק"ג, עדיפה על TQ דרך הפה. לפיכך הוכח שהמנגנון הבסיסי הוא החשיפה הגבוהה יותר לכבד.
בהתאם, ההמוטוקסיות הופחתה יותר מפי שניים עם pSVCTQ, תוך שימוש בתקן התעשייה להערכה, מודל עכבר הומני עם מחסור ב-G6PD. הפרו-תרופה נקשר לקולטני ממברנה על פני התא כדי להיכנס לתא על ידי אנדוציטוזיס, יחד עם רמת קולטני ASGPR המשתנים עם הזמן.
ניתן להפחית את ה-COGS ל-36% על ידי התכנון מחדש של התרופה, מה שהופך את המוצר לאטרקטיבי יותר להגדרות עם משאבים נמוכים. ניתן לשפר את יכולת הייצור שלו.
מסקנות
"תוצאות אלו מראות כיצד ניתן להנדס ולבצע אופטימיזציה של הפולימר עבור דרישות COGS והון בריאותי, במקום על ידי המדד הטיפולי בלבד."
פרו-תרופה אמורה לשפר את הסיכויים להשמדה המונית. יתרה מכך, התוצאות יכולות לשמש לעיצוב טיפולים אחרים עבור מספר איברים פנימיים.
"יחד, תוצאות אלו מאששות את פלטפורמת העיצוב של תרופת תרופת TQ ממוקדת כבד כגישה טיפולית חשובה לצורך המרהיב שלא נענה בטיפולי מלריה לריפוי רדיקלי."
