מהו הניצוץ המוקדם ביותר שמצית את מצעד שחרור הזיכרון של מחלת אלצהיימר? מדוע אנשים עם שינויים דמויי אלצהיימר במוח לעולם לא ממשיכים לפתח דמנציה? בשאלות אלה יש מדעני נוח עם מיטה במשך עשרות שנים.
כעת, צוות חוקרים בבית הספר לרפואה של הרווארד ייתכן שמצא תשובה: מחסור בליתיום במוח.
היצירה, שפורסמה ב- Nature, מראה לראשונה כי ליתיום מתרחש באופן טבעי במוח, מגן אותה מפני התנוונות עצבית ושומרת על התפקוד הרגיל של כל סוגי תאי המוח העיקריים. הממצאים – 10 שנים בהתהוות – מבוססים על סדרת ניסויים בעכברים ועל ניתוחים של רקמות מוח אנושיות ודגימות דם מאנשים בשלבים שונים של בריאות קוגניטיבית.
המדענים מצאו כי אובדן ליתיום במוח האנושי הוא אחד השינויים המוקדמים ביותר המובילים לאלצהיימר, ואילו בעכברים, דלדול ליתיום דומה האיצה את הפתולוגיה המוחית וירידה בזיכרון. הצוות מצא עוד כי רמות הליתיום מופחתות נבעו מכריכה ללוחות עמילואיד ופגיעה בספיגה במוח. במערך ניסויים אחרון, הצוות מצא כי תרכובת ליתיום חדשה שנמנעת מלכידה על ידי לוחות עמילואיד שהחזירו את הזיכרון בעכברים.
"הרעיון שמחסור ליתיום יכול להיות גורם למחלת אלצהיימר הוא חדש ומציע גישה טיפולית שונה", אמר הסופר הבכיר ברוס ינקנר, פרופסור לגנטיקה ונוירולוגיה במכון בלאווטניק ב- HMS, שבשנות התשעים היה הראשון להדגים כי בטא עמילואיד הוא רעיל.
המחקר מעלה תקווה כי החוקרים יוכלו יום אחד להשתמש בליתיום כדי לטפל במחלה בשלמותה ולא להתמקד בפן יחיד כמו אמילואיד בטא או טאו, אמר.
אחת התגליות העיקריות במחקר היא שכאשר בטא עמילואיד מתחיל ליצור משקעים בשלבים המוקדמים של דמנציה הן אצל בני אדם והן במודלים של עכברים, הוא נקשר לליתיום, ומפחית את תפקודו של ליתיום במוח. רמות הליתיום הנמוכות משפיעות על כל סוגי תאי המוח העיקריים, ובעכברים, מולידים שינויים המחזרים מחדש את מחלת האלצהיימר, כולל אובדן זיכרון.
המחברים זיהו סוג של תרכובות ליתיום שיכולות להתחמק מלכידה על ידי בטא עמילואיד. טיפול בעכברים עם התרכובת החזקה ביותר לעמילואיד, המכונה ליתיום אורוטאט, הפך פתולוגיה של מחלת האלצהיימר, מנעה נזק לתאי המוח ושחזרו את הזיכרון.
למרות שצריך לאשר את הממצאים בבני אדם באמצעות ניסויים קליניים, הם מציעים כי מדידת רמות הליתיום יכולה לסייע במסך של אלצהיימר מוקדם. יתר על כן, הממצאים מצביעים על חשיבות הבדיקה של תרכובות ליתיום מעורפלות עמילואיד לטיפול או מניעה.
תרכובות ליתיום אחרות משמשות כבר לטיפול בהפרעה דו קוטבית והפרעת דיכאון משמעותית, אך הן ניתנות בריכוזים גבוהים בהרבה שיכולים להיות רעילים, במיוחד לאנשים מבוגרים. הצוות של ינקנר מצא כי ליתיום אורוטאט יעיל באלף המינון-מספיק כדי לחקות את רמת הליתיום הטבעית במוח. עכברים שטופלו כמעט בכל חייהם הבוגרים לא הראו שום עדות לרעילות.
"אתה צריך להקפיד על אקסטרפולציה מדגמי עכברים, ולעולם לא תדע עד שתנסה את זה בניסוי קליני מבוקר," אמר ינקנר. "אבל עד כה התוצאות מאוד מעודדות."
דלדול ליתיום הוא סימן מוקדם לאלצהיימר
ינקנר התעניין בליתיום תוך כדי שימוש בו כדי לחקור את מנוחת החלבון העצבי. לברר אם ליתיום נמצא במוח האנושי והאם רמותיו משתנות ככל שהתנוונות העצבים מתפתחת ומתקדמת, עם זאת, נדרש גישה לרקמת המוח, שבדרך כלל לא ניתן לגשת אליהם בקרב אנשים חיים.
אז המעבדה שיתפה פעולה עם פרויקט זיכרון העומס והזדקנות בשיקגו, שיש בה בנק של רקמת מוח לאחר המוות שנתרמו על ידי אלפי משתתפי המחקר על פני כל הספקטרום המלא של בריאות ומחלות קוגניטיביות.
הטווח הזה היה קריטי מכיוון שניסיון ללמוד את המוח בשלבים המאוחרים של אלצהיימר זה כמו להסתכל על שדה קרב לאחר מלחמה, אמר ינקנר; יש הרבה נזק וקשה לדעת איך הכל התחיל. אבל בשלבים הראשונים, "לפני שהמוח נפגע קשה, אתה יכול לקבל רמזים חשובים", אמר.
בהובלת הסופר הראשון ליביו ארון, מחקרים בכירים במעבדת ינקנר, הצוות השתמש בסוג מתקדם של ספקטרוסקופיה המונית כדי למדוד רמות עקבות של כ -30 מתכות שונות במוח ובדם של אנשים בריאים מבחינה קוגניטיבית, אלה בשלב מוקדם של דמנציה הנקראת ליקוי קוגניטיבי קל, ואלה עם אלצהיימר מתקדם.
ליתיום היה המתכת היחידה שהייתה ברמות שונות באופן ניכר בין קבוצות והשתנה בשלבים המוקדמים ביותר של אובדן הזיכרון. רמותיו היו גבוהות בתורמים הבריאים מבחינה קוגניטיבית אך פחתו מאוד אצל אלה עם ליקוי קל או אלצהיימר מלא.
הצוות שכפל את ממצאיו בדגימות שהתקבלו מבנקים מוחיים מרובים בפריסה ארצית.
התוצאות מאחדות תצפיות לאורך עשרות שנים בקרב חולים, ומספקות תיאוריה חדשה של המחלה ואסטרטגיה חדשה לאבחון, מניעה וטיפול מוקדמים.
מחלת אלצהיימר משפיעה על איפשהו בין 50 מיליון ל -400 מיליון אנשים ברחבי העולם, כוללת מערך של חריגות במוח – כמו גושים של בטא החלבון העמילואיד, סבכים נוירו -פיברריים של החלבון טאו, ואובדן חלבון מגן הנקרא מנוחה – אך אלה מעולם לא הסבירו את סיפור המחלה. לדוגמה, יש אנשים עם חריגות כאלה לא מראים שום סימנים לירידה קוגניטיבית. וטיפולים שפותחו לאחרונה המכוונים לבטא עמילואידים בדרך כלל אינם הופכים את אובדן הזיכרון ורק מפחיתים באופן צנוע את קצב הירידה.
ברור גם כי גורמים גנטיים וסביבתיים משפיעים על הסיכון לאלצהיימר, אך מדענים לא הבינו מדוע אנשים עם אותם גורמי סיכון מפתחים את המחלה בעוד שאחרים לא.
ליתיום, כך אמרו מחברי המחקר, עשוי להיות קישור חסר ביקורתי.
התצפית המתאימה למחקרי אוכלוסייה קודמים הראו כי רמות ליתיום גבוהות יותר בסביבה, כולל במי שתייה, עוקבות עם שיעורי דמנציה נמוכים יותר.
אולם המחקר החדש עבר מעבר לתצפית ישירות ליתיום במוחם של אנשים שלא קיבלו ליתיום כטיפול, הקמת טווח המהווה רמות נורמליות, והוכיח כי ליתיום ממלא תפקיד חיוני בפיזיולוגיה של המוח.
"ליתיום מתגלה כמו חומרים מזינים אחרים שאנו מקבלים מהסביבה, כמו ברזל וויטמין C," אמר ינקנר. "זו הפעם הראשונה שמישהו הראה שליתיום קיים ברמה טבעית שהיא משמעותית מבחינה ביולוגית מבלי לתת אותה כתרופה."
ואז ינקנר ועמיתיו לקחו את הדברים צעד אחד קדימה. הם הדגימו בעכברים כי דלדול ליתיום אינו קשור רק למחלת אלצהיימר – זה עוזר להניע אותה.
אובדן ליתיום גורם לטווח השינויים הקשורים לאלצהיימר
החוקרים מצאו כי הזנת עכברים בריאים תזונה מוגבלת ליתיום הורידה את רמות הליתיום המוחיות שלהם לרמה הדומה לזו בחולים עם מחלת אלצהיימר. נראה כי הדבר מאיצים את תהליך ההזדקנות, מה שמביא לדלקת מוחית, אובדן קשרים סינפטיים בין נוירונים וירידה קוגניטיבית.
בדגמי העכברים של אלצהיימר, ליתיום מדולל האיצה באופן דרמטי את היווצרות הלוחות והמבנים של עמילואיד-בטא הדומים לסבכים נוירופיברילריים. דלדול הליתיום הפעיל גם תאים דלקתיים במוח הנקראים מיקרוגליה, ופוגע ביכולתם להשפיל את העמילואיד; גרם לאובדן של סינפסות, אקסונים ומיאלין בהגנה עצבית; וירידה קוגניטיבית מואצת ואובדן זיכרון – כל סימני ההיכר של מחלת אלצהיימר.
ניסויי העכבר חשפו עוד כי ליתיום שינה את פעילותם של גנים הידועים מעלים או הורידו את הסיכון לאלצהיימר, כולל APOE הידועים ביותר.
חידוש ליתיום על ידי מתן העכברים ליתיום אורוטט במים שלהם הפך את הנזק הקשור למחלות ושחזר את תפקוד הזיכרון, אפילו בעכברים מבוגרים עם מחלה מתקדמת. ראוי לציין כי שמירה על רמות ליתיום יציבות בתחילת החיים מנעה את הופעתו של אלצהיימר – ממצא שאישר כי ליתיום מתדלק את תהליך המחלה.
"מה שהכי מרשים אותי בליתיום הוא האפקט הנרחב שיש לה על הביטויים השונים של אלצהיימר. ממש לא ראיתי שום דבר כמו כל שנות העבודה שלי על המחלה הזו," אמר ינקנר.
שדרה מבטיחה לטיפול באלצהיימר
כמה מחקרים קליניים מוגבלים של ליתיום למחלת אלצהיימר הראו יעילות מסוימת, אך תרכובות הליתיום בהן השתמשו – כמו התקן הקליני, ליתיום פחמתי – יכולות להיות רעילות לאנשים מזדקנים במינונים הגבוהים המשמשים בדרך כלל בקליניקה.
המחקר החדש מסביר מדוע: בטא עמילואיד קבע את תרכובות הליתיום האחרות הללו לפני שיכלו לעבוד. ינקנר ועמיתיו מצאו ליתיום אורוטאט על ידי פיתוח פלטפורמת סינון המחפשת ספריית תרכובות עבור אלה שעלולים לעקוף בטא עמילואיד. חוקרים אחרים יכולים כעת להשתמש בפלטפורמה כדי לחפש תרכובות ליתיום נוספות המעוררות אמילואיד שעשויות להיות יעילות עוד יותר.
"אחד הממצאים המגלוונים ביותר עבורנו היה שיש השפעות עמוקות במינון הנמוך להפליא הזה," אמר ינקנר.
אם ישכפלו במחקרים נוספים, החוקרים אומרים כי בדיקת ליתיום באמצעות בדיקות דם שגרתיות עלולות יום אחד להציע דרך לזהות אנשים בסיכון לאלצהיימר אשר ייהנו מטיפול כדי למנוע או לעכב את הופעת המחלה.
לימוד רמות ליתיום אצל אנשים העמידים בפני אלצהיימר מכיוון שהם מתבגרים עשוי לעזור למדענים לבסס רמת יעד שהם יכולים לעזור לחולים לשמור על הופעת המחלה, אמר ינקנר.
מכיוון שטרם הוכח כי ליתיום בטוח או יעיל בהגנה מפני התנוונות עצבית בבני אדם, ינקנר מדגיש כי אנשים לא צריכים ליטול תרכובות ליתיום בעצמם. אך הוא הביע אופטימיות זהירה כי ליתיום אורוטאט או תרכובת דומה יעברו קדימה לניסויים קליניים בעתיד הקרוב ויכול בסופו של דבר לשנות את סיפור הטיפול באלצהיימר.
"התקווה שלי היא שליתיום יעשה משהו בסיסי יותר מטיפולים אנטי-עמילואידים או אנטי-טאו, לא רק להפחית אלא להפוך את הירידה הקוגניטיבית ושיפור חייהם של המטופלים," אמר.
