כאשר גן מייצר יותר מדי חלבון, עלולות להיות לכך השלכות הרסניות על התפתחות ותפקוד המוח. מטופלים עם ייצור יתר של חלבון מהגן כרומודומיין helicase DNA binding (CHD2) יכולים לפתח הפרעה נוירו-התפתחותית נדירה וחמורה שהופכת אותם לכיסא גלגלים, לא מילוליים ועם עיכובים אינטלקטואליים עמוקים.
כעת, מדענים ב-Northwestern Medicine ו-Broad Institute של MIT והרווארד גילו RNA שפועל כמו הבלם במכונית כדי לשלוט בכמה או כמה מעט חלבון מיוצר על ידי גן. בחולים עם הפרעה נדירה זו, נמחק RNA ארוך שאינו מקודד בשם CHASERR (CHD2 צמוד, מדכא רגולטורי RNA) -; ה"רגל" מוריד מה"ברקס" -; וייצור חלבון CHD2 נכנס להילוך יתר, מדווח מחקר חדש של Northwestern Medicine.
המחקר יתפרסם ב-23 באוקטובר ב- New England Journal of Medicine.
בעוד שרוב ה-RNA מייצרים חלבונים, רנ"א ארוכים שאינם מקודדים אינם מייצרים חלבונים אך הם חיוניים לוויסות פעילות הגנים. רנ"א ארוכים שאינם מקודדים קיימים במה שנקרא "המערב הפרוע" (99%) של הגנום האנושי שנחקר כיום עד כה.
לא רק שלממצא זה יש השלכות טיפול על חולים עם הפרעות נוירו-התפתחותיות כמו אפילפסיה ואוטיזם, המחקר גם מדגיש את הצורך לחקור אזורים שאינם מקודדים בתוך הגנום האנושי.
"יש אלפי RNA ארוכים שאינם מקודדים, אבל עד למחקר הזה, לא ידענו מה הם עשו", אמרה ג'מה קארוויל, המחברת המקבילה למחקר.
אחד הדברים שלמדנו במחקר זה הוא שמחיקת RNA ארוך ספציפי שאינו מקודד משנה את הביטוי של גן מסוים שנקרא CHD2. אנו קוראים ל-CHD2 'גן הזהב', כי גם מעט מדי זה רע וגם יותר מדי זה גם רע. אין סיבה בכלל לחשוב שזה מקרה בודד, אבל סביר יותר שה-RNA הארוכים הלא-מקודדים והאזורים הלא-מקודדים האלה מעורבים בצורה רחבה יותר בהפרעות אנושיות".
ג'מה קארוויל, פרופסור עוזרת, נוירולוגיה, פרמקולוגיה ורפואת ילדים, בית הספר לרפואה של אוניברסיטת נורת'ווסטרן פיינברג
כמו להוריד את הרגל מהברקס
המחקר התמקד במיוחד בגן CHD2, הגורם לאוטיזם ואפילפסיה. בשנת 2013, Carvill ועמיתיו מצאו כי בתת-קבוצה של חולים עם אפילפסיה ואוטיזם, הגן CHD2 מייצר מעט מדי חלבון.
מחקר חדש זה, לעומת זאת, בדק שלושה חולים שהגן CHD2 שלהם ייצר יותר מדי חלבון. החוט המשותף בין שלושת החולים היה מחיקה של ה-RNA CHASERR הארוך שאינו מקודד.
קארוויל אמר שמחקרים עתידיים שניסו לתמרן את CHASERR עשויים להצליח בשליטה בכמות החלבון CHD2 המיוצרת, ובכך להוביל לטיפולים יעילים יותר עבור החולים.
למרות שמחקרים קודמים בעכברים של איגור אוליצקי במכון ויצמן מצאו קשר בין מחיקת CHASERR לבין כמות החלבון CHD2 שמיוצר, זהו המחקר הראשון שמצא את הקשר הזה בבני אדם. אוליצקי, מומחה בביולוגיה של RNA ארוכים שאינם מקודדים, הוא גם מחבר המאמר.
"עם שלושה חולים, הצלחנו סוף סוף לסווג זאת כהפרעה חדשה", אמרה הסופרת הבכירה אן אודונל-לוריא, מנהלת שותפה של המרכז הרחב לגנומיקה מנדלית וחברת מכון בגנטיקה קלינית ברוד. רופא בבית החולים לילדים בבוסטון, ועוזר פרופסור לרפואת ילדים בבית הספר לרפואה של הרווארד. "המנגנון הייחודי שזיהינו כאן מצביע על כך שעדיין נמצאו עוד RNA ארוכים שאינם מקודדים העומדים בבסיס הפרעות גנטיות נדירות, מה שעלול להביא תשובות לכמה מהמשפחות הרבות שעדיין מחכות לאבחון של מחלה נדירה".
הסיפור של אמה
אמה ברודבנט, בת 8, הייתה הראשונה מבין שלושת החולים שזוהו למחקר זה. היא מרותקת לכיסא גלגלים, לא מילולית, משתמשת בצינור האכלה ויש לה עיכובים אינטלקטואליים קשים. כאשר לאביה, בריאן ברודבנט, נודע על מחיקת ה-CHASERR על ידי אמה באמצעות רצף הגנום שלה, הוא החל לסרוק את האינטרנט עבור כל מי שחוקר CHD2. בסופו של דבר הוא התחבר לקרוויל ולמדענים אחרים ברחבי העולם, וצוות המחקר שהתקבל הצליח לזהות את שני החולים האחרים עם מחיקת CHASERR.
"אמה סובלת הרבה, וזה מוסיף מטרה לחייה כי היא עוזרת למדע", אמר בריאן, שהוא שותף למחקר. "הרגשנו שיש לנו אחריות לדחוף את זה קדימה ככל שנוכל כי זה ישפיע על ילדים עתידיים. זה רק לגרד את פני השטח של משהו שיכול להיות באמת חשוב. אינטואיטיבית הבנו שזה הרבה יותר גדול מסתם אמה."
רצף ה'מערב הפרוע' של הגנום האנושי
כיום, כאשר מישהו עובר בדיקות גנטיות כדי לזהות וריאנטים או שינויים שעשויים להיות קשורים להפרעות או מחלות גנטיות, הוא מקבל תחילה פאנלים גנים או רצף אקסומים -; שמתמקדת רק ב-1% מהגנום האנושי המקודד לחלבונים.
"זה מדהים שאנחנו יודעים רק מה 1% מהגנום האנושי עושה, ויש לנו מעט מאוד מושג מה 99% האחרים עושים", אמר קרוויל. "אנחנו מתעלמים מזה, והמחקר שלנו מדגיש למה אנחנו לא צריכים".
אם מדענים לא מוצאים הפרעות גנטיות או מחלות לאחר בדיקת אקסום, אז הם יכולים לבצע בדיקות גנום. אבל כל כך מעט ידוע על תפקוד הגנום המלא עד שפירוש הממצאים יכול להיות מאתגר.
"כל מה שאנחנו יודעים כרגע על מחלה מושרשים בווריאציה גנטית בגן, וזה בגלל שהוריאנט הגנטי הזה או הורס את תפקוד החלבון או שהוא משנה את תפקוד החלבון, אבל הכל מבוסס על חלבון, וזה בעיקר כי עשינו רצף אקסומי", אמר קארוויל. "אבל אנחנו יודעים שעדיין חסרים לנו דברים מכיוון שעדיין יש אחוז משמעותי של ילדים באפילפסיות ילדים והפרעות אחרות שבהן אנו חושדים שיש להם בסיס גנטי, אבל פשוט לא מצאנו את זה עדיין".
השלכות על טיפולים עתידיים
כיום, חולי אפילפסיה מטופלים בתרופות נגד התקפים, אך מדובר בטיפול בסימפטום של ההפרעה ולא בשורש. בנוסף, 30% מהחולים עם אפילפסיה אינם מגיבים לתרופות הנוכחיות. באופן אידיאלי, קארוויל והצוות שלה היו רוצים לטפל בחולים עם אפילפסיה והפרעות אחרות הקשורות להתקפים באמצעות טיפולים ממוקדי גנים כדי לתקן את הסיבה העיקרית: השינוי הגנטי. זיהוי של אזורים לא מקודדים השולטים בביטוי גנים, כמו CHASERR, היא אחת הדרכים שבהן הצוות שלה חושב על שימוש בידע שלהם על הגנום האנושי כדי לתכנן טיפולים ממוקדי גנים.
