אימונותרפיה של סרטן, המוקדמת את מערכת החיסון של הגוף להילחם בגידולים, התמקדה באופן היסטורי ברתמת היכולת הטבעית של תאי T להכיר ולתקוף תאים סרטניים. בעוד שגישה זו הצילה את חייהם של חולים עם מלנומה, כמו גם סרטן ריאות מסוים וסרטן דם, זה היה פחות יעיל כנגד גידולים מוצקים, הנוטים להיות סביבות "קרה", בהן תגובות חיסוניות נגד סרטן אינן פעילות ותאי T שהרגו סרטן אינם מגויסים.
ביוכימאי לינגיין לי חלוץ בכיוון חדש לאימונותרפיה, וחיפש תרופות שיהפכו את הסביבות ה"קרות "הללו לוהטות". במקום לעורר תאי T במערכת החיסון ההסתגלות, היא מתמקדת ברתום CGAMP, אחת המולקולות הדלקתיות הפועלות במהירות במערכת החיסון המולדת המשמשת כמגיבים ראשונים לאיומים. LI גילה כי גידולים יכולים להתחמק מאיתור (הישאר קר) על ידי ייצור עודף חלבוני ENPP1 ההורסים את CGAMP לפני שהוא יכול לעורר תגובה חיסונית רחבה יותר. עם הידע הזה על התנהגות הגידול, היא וצוותה פיתחו את STF-1623, תרופה המעכבת את ENPP1 ומשמרת את CGAMP.
בעיתון שפורסם ב -5 בספטמבר 2025 בכתב העת דיווחי תאים רפואייםלי ועמיתיה חושפים את העדויות הראשונות לכך שתרופה כמו STF-1623 יכולה להפעיל בהצלחה את התגובה החיסונית המולדת לדיכוי גידולים. זה היה יעיל במודלים מרובים של עכברים של סרטן, כולל שד, לבלב, המעי הגס וגליובלסטומה. בעכברים לא נצפו תופעות לוואי בעכברים, ככל הנראה מכיוון שהתרופה מכוונת רק לחלבוני ENPP1 מרוכזים מאוד בגידולים והיא מבוטלת במהירות משאר הגוף.
מחקר פרה-קליני זה מייצג את המיקוד הראשון הספציפי לגידולים המוצלחים למחסום חיסוני מולד, ובכך עשוי להציע גישה חדשה לטיפול בגידולים 'קר' שאינם מגיבים לאימונותרפיות הנוכחיות. סינתזנו לראשונה את STF-1623 בשנת 2016. מחקר זה בונה על שנים של עבודה בהבנה כיצד ENPP1 עוזר לתאי סרטן להתחמק ממערכת החיסון המולדת וכיצד אנו יכולים להחזיר את תפקודו. "
Lingyin Li (@lingyinli.bsky.social), חוקר ליבה של מכון קשת ופרופסור במחלקה לביוכימיה ובמכון Chem-H באוניברסיטת סטנפורד
בעוד שמערכת החיסון ידועה בהגנה עלינו מפני חיידקים וירוסים זרים, היא גם מפעילה בתגובה לאיומים פנימיים. בכל פעם שתא סרטן אינו יציב מבחינה גנומית, בגלל מוטציות, ה- DNA יכול לדלוף מהגרעין או מיטוכונדריה. חלבון המעקב CGAs מגלה את ה- DNA התועה, ומייצר CGAMP בתגובה. הבעיה היא שתאי סרטן משבשים את מערכת הגילוי הזו על ידי ייצור רמות גבוהות של ENPP1, אנזים המפרק את CGAMP לפני שהוא יכול להגיע למטרה שלו, STING. ENPP1 בדרך כלל פועל למניעת דלקת מוגזמת, אך במקרה זה מונע גילוי תאי סרטן.
STF-1623 עובד על ידי חסימת ENPP1, ומאפשר ל- CGAMP לצבור סביב תאי סרטן, להיכנס לתאי חיסון מסביב ולהפעיל את מסלולי העוקץ שלהם. ככל שמופעל סטינג, האזעקה מצלצלת במלואה, ותגובה חיסונית גדולה ומתואמת יותר הופכת את סביבת הגידול מ"קור "ל"חם", וכתוצאה מכך צמיחת סרטן מודכאת.
STF-1623 נועד להישאר על פני השטח של תאי סרטן, שם נמצא ENPP1 בשפע ביותר. על ידי קביעת המבנה האטומי של STF-1623 הקשור ל- ENPP1, הם חשפו כי STF-1623 משתלב בצורה מושלמת לאתר הפעיל של ENPP1 וקואורדינטות עם יוני אבץ המכריעים לאנזים לתפקד. STF-1623 שונה מתרופות אחרות בגלל הכריכה לטווח הארוך שלה (מעל 24 שעות) באתרים פעילים ENPP1. זה מאפשר ל- ENPP1 לעכב את CGAMP ביעילות מוגברת תוך צמצום הסבירות לתופעות לוואי.
אמנם מעכב מחסום חסינות מולדת כמו STF-1623 מבטיח, אך הוא היה יעיל ביותר בשילוב עם טיפולי סרטן אחרים במודלים של מכרסמים, ו- LI צופה כי תרופות אלה יעבדו בצורה הטובה ביותר בשיתוף עם משטר הטיפול של המטופל. "סרטן מורכב להפליא, וכך, אף גישה אחת לא עשויה להספיק לכל החולים", אמרה. "מה שאנחנו מנסים לעשות כאן זה לעזור לגוף לחסל את עצמו כנגד סרטן על ידי הפעלת מערכת החיסון המולדת במקום הנכון-באתר הגידול."
גישה זו שונה מאגוניסטים עוקבים ישירים, שהראו הצלחה מוגבלת במחקרים קליניים מוקדמים. במקום להניח באופן מלאכותי את האזעקה החזקה ביותר של מערכת החיסון, STF-1623 פועלת על ידי שמירה על CGAMP מיוצר באופן טבעי בתאי סרטן, וכתוצאה מכך כתוצאה מתגובה חיסונית מבוקרת וממוקדת יותר.
עם אישור ה- FDA לבדיקת STF-1623 במחקרים קליניים, LI מצפה גיוס המטופלים לשלב I יתחיל בקרוב.
המחקר, "מצור מחסום חיסוני מולדת עם מעכב ENPP1 מגביר את ה- CGAMP האינטרטומלי כדי להניע חסינות נגד סרטן", נכתב יחד על ידי סונגנן וואנג, רנדולף ג'ונסון, ז'קלין קרוז'ה, דניאל פרננד, ג'אן סקינסקי, ניל וריטי, ריצ'ל, קויג'י, קוסיה, קוסיה, קויו, קוסיה, קויו, קויו, קויו, קוסיה, קוסיה, קוסיה, שיוג'י, שיוג'י, שיוג'וגי, שיוג'וגי, קוסג'י, קוסג'י, קוסג'י, קוסג'י, קוסג'י, קוסג'י, קוסג'י, קוסג'י. ז'קלין פפקוף, נייג'ל ריי ולינגיין לי. זה זמין כעת בכתב העת דיווחי תאים רפואייםו
עבודה זו נתמכה על ידי המכונים הלאומיים לבריאות, מכון ARC ו- Angarus Therapeutics.
