למיליוני מבוגרים יש פרפור פרוזדורים -; פעימה לא סדירה של החדרים העליונים של הלב הגורמת לסיכון מוגבר לאי ספיקת לב, שבץ ומוות. מוטציות גנטיות רבות בעובר המתפתח יכולות להוביל לפרפור פרוזדורים של מבוגרים, כולל מוטציות המקצרות את החלבון המאסיבי טיטין בתאי שריר הלב.
כעת, במחקר על דג זברה ותאי שריר לב אנושיים, החוקרים מראים כי מחיקה זעירה ברצועת A של טיטין -; אובדן של תשע חומצות אמינו בלבד מתוך יותר מ-27,000 עד 35,000 חומצות אמינו של חלבון טיטין שלם -; גורם לפגם התפתחותי בלב העוברי שמוביל להפרעת קצב מבוגרים.
חוקרים מאוניברסיטת אלבמה בביה"ס לרפואה בברמינגהם Marnix E. Heersink ובאוניברסיטת אילינוי שיקגו מצאו שהמחיקה הפנימית הקטנה בטיטין שהובילה להפרעות התפתחותיות גרמה לעיצוב בלתי צפוי של תעלות יונים בתאי שריר הלב, ויצרה יון אשלגן מוגבר. הנוכחי נקרא /ks (מבוטא "עין ks").
למרבה הפלא, חוקרים גילו שחסימה פרמקולוגית את השינוי /ks הנוכחי שיפר את התכווצות פרוזדורים בתשעה עוברי דג הזברה עם מחיקת חומצות אמינו, והוא שיפר באופן דומה את ההתכווצות ומנע פרפור פרוזדורים בתשעת התאים האנושיים עם מחיקת חומצות אמינו.
לעבודה זו יש השלכות קליניות פוטנציאליות עבור מטופלים ילדים ומבוגרים כאחד. כאשר טיטין משמש כגשר אלקטרומכני בין מבנים סרקומריים ותעלות יונים, פיתוח טיפולים תרופתיים המכוונים לשיפוץ תעלות יונים עשוי לשחזר ולשמור על קצב הסינוס ולשפר את ההתכווצות, כמו גם לשפר את התוצאה ארוכת הטווח עבור החולים".
אנקור סקסנה, Ph.D., פרופסור חבר ב- UAB במחלקה לביולוגיה של תא, התפתחות ואינטגרטיבית
סקסנה ודווד דרבר, MD, מאוניברסיטת אילינוי שיקגו, הם מחברים מקבילים של המחקר, שפורסם בכתב העת iScience.
בחקר ההשפעות של מחיקת תשע חומצות אמינו בעוברים ומבוגרים של דג זברה, כמו גם קרדיומיוציטים פרוזדוריים שמקורם בתאי גזע פלוריפוטנטיים שמקורם בתאי גזע, גילו החוקרים של UAB ואוניברסיטת אילינוי בשיקגו שעוברי דג הזברה שהומוזיגוטים למחיקה של תשע חומצות אמינו הראו. הפחתה חולפת בתפקוד החדרים, עם גודל קטן יותר, התכווצות מופחתת וזרימת דם איטית יותר; עם זאת, החדר התאושש תוך מספר ימים. לעומת זאת, לדגי זברה מוטנטיים עובריים ובוגרים הייתה הגדלה מתמשכת של פרוזדורים, ולדגי זברה מוטנטיים בוגרים היו פרפור פרוזדורים. הן בפרוזדורים של דג הזברה הבוגרים והן בקרדיומיוציטים פרוזדורים אנושיים, טיטין שעבר מוטציה הניב חוסר ארגון סרקומר והפחתת התכווצות.
בהמשך חקרו החוקרים כיצד פגמים עובריים פרוזדורים חולפים ומתמידים הובילו באופן מכניסטי לפרפור פרוזדורים של מבוגרים. מחקרים קודמים הראו שההורמון פפטיד נטריאורטי פרוזדורי, או ANP, מתבטא יתר על המידה בתגובה להפרעה בתפקוד חדרי הלב באמצעות עלייה /ks, המכונה זרם אשלגן מיישר מושהה איטי. בהסכמה לכך, המחברים הראשונים של המחקר, Xinghang Jiang, פוסט-דוקטורט במחלקה לביולוגיה של התא, ההתפתחות והאינטגרטיבית של UAB, ואוליביה T. Ly, אוניברסיטת אילינוי שיקגו, ועמיתיו מצאו ביטוי ANP חריג ו שינויים בביטוי של חלבונים היוצרים את תעלת האשלגן הן בפרוזדורים המוטנטים של דג הזברה והן בקרדיומיוציטים אנושיים. יתר על כן, נפילה של ANP שיפרה את התכווצות פרוזדורים, וניסויי מהדק מתח הראו שיפוץ תעלות אשלגן, עם שיא גבוה משמעותית /ks צְפִיפוּת.
"בירור המנגנונים המולקולריים שבאמצעותם פגמים התפתחותיים מובילים לסיכון מוגבר לפרפור פרוזדורים אצל מבוגרים היה מאתגר, עם דוגמאות נדירות ידועות", כתבו החוקרים במחקר. "כאן, כדי לחקור את הקשר בין פגמים התפתחותיים לפתוגנזה של פרפור פרוזדורים, מחקנו רק תשע חומצות אמינו ברצועת A של טיטין וזיהינו תפקיד בלתי צפוי לחלבון הענק הזה בתיווך גם שיפוץ תלוי תעלות יונים וגם פגיעה בכיווץ פרוזדורים. יש לציין כי תפקוד לקוי והחלמה של הלב מוקדמים מובילים לביטוי ANP חריג ולעיצוב מחדש של תעלות יונים, עם השלכות פוטנציאליות על האופן שבו מוטציות מבניות עדינות עלולות לגרום לחריגות תת-קליניות שמובילות לפרפור פרוזדורים בבגרות.
מחברי המחקר, "פגמים חולפים של חדרי הלב תלויי טיטין במהלך התפתחות מובילים להפרעת קצב פרוזדורים ולפגיעה בהתכווצות", יחד עם Jiang, Ly, Saxena ו-Darbar, הם Hanna Chen, Ziwei Zhang, Beatriz A. Ibarra, Mahmud A. פאבל, גרייס אי. בראון, ארווינד סרידהאר, דיוויד טופוביץ', אביגיל סוויק, ריצ'רד מרשלק, פריץ נאוואלס, סלמן ר. כטאני, ג'ליס רהמן ויו גאו, אוניברסיטת אילינוי שיקגו; וקרלוס G. Vanoye ואלפרד ל. ג'ורג' הבן, אוניברסיטת נורת'ווסטרן, שיקגו, אילינוי.
התמיכה הגיעה מהמענקים הלאומיים לבריאות HL138737, HL150586, HL148444, GM133416 ו-HL139439; ובית הספר לרפואה של UAB Heersink. ב-UAB, תא, התפתחות ואינטגרטיבית ביולוגיה היא מחלקה מדעית בסיסית צומחת במהירות בבית הספר לרפואה של Heersink.
