מודל עכבר חדש חושף את תפקיד המפתח של אוסטאוציטים באוסטאוגנזה imperfecta

Osteogenesis imperfecta (OI) מתייחס לקבוצה של הפרעות עצם גנטיות נדירות המביאות להיווצרות עצמות שבירה. בחולים עם OI, המטריצה המרכיבה את העצם נמצאה לא תקינה, מה שמוביל לסיכון מוגבר לשברים. מוטציות גנטיות המשפיעות על ביוסינתזה של חלבון מטריקס קולגן באוסטאובלסטים, או תאים יוצרי עצם, הושפעו ב- OI. עם זאת, תפקידם של תאי עצם בוגרים של אוסטאוציטים הנגזרים מאוסטיאובלסטים-פתוגנזה של OI נותר לא ברור.

חלבון ספציפי 7 (SP7), המקודד על ידי SP7 גן הוא גורם שעתוק חשוב המסדיר את היווצרות העצמות הבריאות. מחקרים אחרונים בחולים עם OI חשפו כי נדיר SP7 מוטציות, כמו החלפת ארגינין עם ציסטאין (R316C), יכולות לגרום למספר נמוך יותר של אוסטאוציטים או מורפולוגיה לאוסטיאוציטים לא תקינה ברקמת העצם.

לשפוך אור על המנגנונים הבסיסיים המעורבים ב- OI, הנגרמים על ידי SP7 R316C מוטציה, צוות חוקרים בראשותו של ד"ר ג'יאנג ס. וואנג מאוניברסיטת טקסס דרום-מערבית המרכז הרפואי, ארה"ב וד"ר מארק נ 'וויין מהיחידה האנדוקרינית של בית החולים הכללי של מסצ'וסטס, בית הספר לרפואה של הרווארד, ארה"ב, ערכה מחקר מעמיק באמצעות מודל עכבר חדשני. במחקר שלהם הם פיתחו מודל עכבר שהשתנה גנטית המכיל את SP7 R342C מוטציה (חומצת האמינו הארגינין ממוקמת במצב 342 בעכברים). ממצאי המחקר שלהם פורסמו באופן מקוון ב -19 ביולי 2025 בכרך 13 של כתב העת מחקר עצמותו

בתחילה, המדענים השתמשו בטכניקת עריכת גנים מתקדמת בשם איגונאד כדי לייצר עכברים עם SP7^R342C מוּטָצִיָה. בדיקת עצם עצם עצם עצם העכברים המוטנטים באמצעות טומוגרפיה מחושבת מיקרו (מיקרו- CT) חשפה צפיפות מינרלים עצם מופחתת, חלק נפח עצם טרבקולרי נמוך יותר, והגדיל את חילופי הנקבוביות של קליפת המוח או התעלות בשכבה החיצונית של העצם. "ממצאים אלה עולים בקנה אחד עם פנוטיפים שלד שנצפו בחולים עם מוטציה SP7 R316C הומוזיגוזית, " אומר ד"ר וואנג, והסביר את היתרונות של שימוש במודל עכבר מוטנטי זה ללימוד OI.

לאחר מכן, צוות המחקר התעמק בתהליך דגמת העצמות ב SP7^R342C עכברים. שיפוץ עצמות כרוך בדרך כלל בהשפלה של רקמת עצם בוגרת ומינרלית על ידי אוסטאוקלסטים (תאים מיוחדים הממוססים רקמת עצם פגומה וניתן) ואחריהם היווצרות של מטריצת עצם חדשה על ידי אוסטאובלסטים. מעניין, בעכברים עם SP7^R342C נצפתה מוטציה, תהליך דוגמנית עצם לא תקינה עם ספיגת עצם תוך-קליפתית מוגברת.

יתר על כן, מספר המבנים המוחלפים באוסטאוציט דנדריטים המסייעים בוויסות שיפוץ עצם–מופחת בעכברים המוטנטים. ניתוח גנומי נוסף של תאים המתקבלים מהשכבה החיצונית של עצם ההומרוס גילה כי גורם נמק של גידולים חבר סופר -משפחתי 11 ((TNFSF11) גן, חשוב להיווצרות אוסטאוקלסט ופעילות ספיגת עצם, בא לידי ביטוי מאוד בעכברים מוטנטים. באופן מדאיג, אפופטוזיס (מוות תאים מתוכנת) של אוסטאוציטים הועלה בעכברים מוטנטים אלה.

לאחר מכן הפנו המדענים את תשומת ליבם לרצף חומצות ריבונוקלאיות (RNA-SEQ) כדי לזהות את הגנים הספציפיים שהוסדרו על ידי המוטציה R342C. ניתוח RNA-seq מקיף של תאי עצם המבודדים מההומרוס של עכברים מוטנטים נקביים הראה כי 1,079 גנים הוסדרו למעלה ו -920 גנים הוסדרו למטה. ראוי לציין כי 22 גנים הקשורים לאוסטאוציטים לא הוסדרו בעכברים המוטנטים.

לבסוף, כדי להבהיר את הקשר בין ליקויי דנדריט אוסטאוציטים לבין ספיגת עצם לא תקינה SP7^R342C עכברים, החוקרים הזריקו עכברים מוטנטים עם Osteoprotegerin-FC (OPG-FC). שיתוף פרטים נוספים על המחקר, אומר ד"ר וויין, אומר, "לא ידוע אם ליקויים במורפולוגיה של אוסטאוציטים ואפופטוזיס מניעים ספיגת עצם, או האם פעילות מוגברת של אוסטאוקלסט מניעה פגמים במורפולוגיה של אוסטאוציטים"ו לאחר הטיפול ב- OPG-FC כדי לעכב את תהליך ספיחת העצם, נקבוביות קליפת המוח הופחתה בעכברים מוטנטים, אך לא ניתן היה לתקן את הפגמים בדנדריט האוסטוציטים.

לסיכום, התפתחות מודל עכבר מוטציה זה לחקר OI מספקת פלטפורמה ניסיונית לחקירת המנגנונים המולקולריים המעורבים במומים בעצמות ויכולה לעזור להקל על גילוי גישות טיפוליות חדשות לטיפול בהפרעות עצם.