באמצעות אינטליגנציה מלאכותית, מדענים לחקר הסרטן לודוויג פיתחו מודל חיזוי רב עוצמה לזיהוי תאי מערכת החיסון החזקים ביותר להורג סרטן לשימוש באימונותרפיה של סרטן.
בשילוב עם אלגוריתמים נוספים, מודל הניבוי, המתואר בגיליון הנוכחי של כתב העת טבע ביוטכנולוגיהניתן ליישם על טיפולי סרטן מותאמים אישית המתאימים את הטיפול להרכב התא הייחודי של הגידולים של כל מטופל.
"היישום של בינה מלאכותית בטיפול סלולרי הוא חדש ועשוי להיות מחליף משחק, ומציע אפשרויות קליניות חדשות למטופלים", אמר אלכסנדר הררי של לודוויג לוזאן, שהוביל את המחקר עם הסטודנט לתואר שני רמי פטרמנד.
אימונותרפיה סלולרית כוללת מיצוי תאי חיסון מהגידול של המטופל, אופציונלי להנדס אותם כדי לשפר את היכולות הטבעיות שלהם להילחם בסרטן והחדרתם מחדש לגוף לאחר שהורחבו בתרבית. תאי T הם אחד משני הסוגים העיקריים של תאי דם לבנים, או לימפוציטים, שמסתובבים בדם ומפטרלים אחר תאים נגועים בנגיף או סרטן.
תאי T שחודרים לגידולים מוצקים ידועים בתור לימפוציטים חודרים לגידול, או TIL. עם זאת, לא כל TIL יעילים בזיהוי ותקיפת תאי גידול. "רק חלק הוא למעשה תגובתי לגידול – הרוב הם עוברי אורח", הסביר הררי. "האתגר שהצבנו לעצמנו היה לזהות את ה-TIs המעטים המצוידים בקולטנים לתאי T המסוגלים לזהות אנטיגנים על הגידול".
לשם כך, הררי וצוותו פיתחו מודל חיזוי חדש מונע בינה מלאכותית, הנקרא TRTpred, שיכול לדרג את קולטני תאי T (TCR) על סמך תגובתיות הגידול שלהם. כדי לפתח TRTpred, הם השתמשו ב-235 TCRs שנאספו מחולים עם מלנומה גרורתית, שכבר סווגו כתגובתית לגידול או כבלתי תגובתית. הצוות העלה את הפרופילים הגלובליים של ביטוי גנים; או תעתיקי; של תאי T הנושאים כל TCR לתוך מודל למידת מכונה כדי לזהות דפוסים המבדילים בין תאי T מגיבים לגידול לבין עמיתים לא פעילים.
TRTpred יכול ללמוד מאוכלוסיית תאי T אחת וליצור כלל שאותו ניתן להחיל על אוכלוסייה חדשה. לכן, כאשר הוא מתמודד עם TCR חדש, המודל יכול לקרוא את הפרופיל הטרנסקריפטומי שלו ולחזות אם הוא מגיב לגידול או לא."
אלכסנדר הררי, לודוויג לוזאן
מודל TRTpred ניתח TILs מ-42 חולים עם מלנומה וסרטן מערכת העיכול, הריאות והשד וזיהה TCR-תגובתי לגידולים בדיוק של כ-90 אחוזים. החוקרים חידדו עוד יותר את תהליך בחירת ה-TI שלהם על ידי הפעלת מסנן אלגוריתמי משני כדי לסנן רק תאי T-תגובתיים לגידולים בעלי "תשוקה גבוהה" – כלומר, אלו שנקשרים בחוזקה לאנטיגנים של הגידול.
"TRTpred הוא מנבא באופן בלעדי אם TCR הוא תגובתי לגידול או לא", הסביר הררי. "אך חלק מה-TCR-תגובתי לגידול נקשרים חזק מאוד לתאי גידול ולכן הם יעילים מאוד, בעוד שאחרים עושים זאת רק בצורה עצלה. הבחנה בין הקושרים החזקים לחלשים מתורגמת ליעילות".
החוקרים הדגימו כי תאי T שסומנו על ידי TRTpred והאלגוריתם המשני כבעלי תגובתיות לגידול ובעלי נטייה גבוהה נמצאו לעתים קרובות יותר משובצים בתוך גידולים ולא ברקמה התומכת הסמוכה, המכונה סטרומה. ממצא זה מתיישב עם מחקרים אחרים המראה שתאי T יעילים חודרים בדרך כלל עמוק לתוך איי הגידול.
לאחר מכן הצוות הציג מסנן שלישי כדי למקסם את ההכרה של אנטיגנים מגוונים של גידול. "מה שאנחנו רוצים זה למקסם את הסיכוי שה-TIs יתמקדו בכמה שיותר אנטיגנים שונים", אמר הררי.
מסנן סופי זה מארגן TCRs לקבוצות המבוססות על מאפיינים פיזיקליים וכימיים דומים. החוקרים שיערו ש-TCRs בכל אשכול מזהים את אותו אנטיגן. "לכן, אנו בוחרים בתוך כל אשכול TCR אחד להגברה, כך שנמקסם את הסיכויים למטרות אנטיגן נפרדות", אמר וינסנט זואטה, מדען חישובי בלודוויג לוזאן, שפיתח את תאוות ה-TCR ואת אלגוריתמי ה-TCR.
החוקרים קוראים לשילוב של TRTpred והפילטרים האלגוריתמיים MixTRTpred.
כדי לאמת את הגישה שלהם, הצוות של הררי טיפח גידולים אנושיים בעכברים, חילץ TCRs מ-TIs שלהם והשתמש במערכת MixTRTpred כדי לזהות תאי T שהיו מגיבים לגידול, בעלי נלהבות גבוהה ומכוונים לאנטיגנים מרובים של גידול. לאחר מכן הם הנדסו תאי T מהעכברים כדי לבטא את אותם TCRs והראו שתאים אלה יכולים לחסל גידולים כשהם מועברים לעכברים.
"שיטה זו מבטיחה להתגבר על חלק מהחסרונות של הטיפול הנוכחי המבוסס TIL, במיוחד עבור חולים המתמודדים עם גידולים שאינם מגיבים לטיפולים כאלה כיום", אמר מנהל לודוויג לוזאן, ג'ורג' קוקוס, מחבר שותף במחקר אשר מתכנן להשיק ניסוי קליני שלב א' שיבדוק את הטכנולוגיה בחולים.
"המאמצים המשותפים שלנו יביאו סוג חדש לחלוטין של טיפול בתאי T."
מחקר זה נתמך על ידי מחקר הסרטן לודוויג, הקרן הלאומית למדע בשוויץ, קרן הסרטן, קרן מאטס פולסון וקרן בילטעמה.
אלכסנדר הררי הוא PI בצוות Hi-TIDe בלודוויג לוזאן ופרופסור חבר באוניברסיטת לוזאן.
