במוח בריא, תאי חיסון הנקראים מיקרוגליה מסיירים אחר נזקים, מנקים פסולת וחלבונים מזיקים. אבל בנוכחות החלבון APOE4 – גורם הסיכון הגנטי החשוב ביותר למחלת אלצהיימר – אותם תאים גורמים לדלקת מזיקה ולגושים של חלבונים שלא מקופלים בצורה שגויה, לפי מחקר חדש של מדענים במכוני גלדסטון.
הצוות יצר מודל מחקר חדש לחקר אלצהיימר שכלל השתלת נוירונים אנושיים המייצרים את החלבון APOE4 במוחם של עכברים.
כשהם הסירו מיקרוגליה מהמוח, הם גילו שחלבון APOE4 כבר לא עורר משקעים רבים של עמילואיד או טאו-; שני סוגים של חלבונים שגויים מקופלים שהם סימני ההיכר של מחלת האלצהיימר.
"המחקר מדגיש את החשיבות של מיקרוגליה, בשילוב עם APOE4 המיוצר על ידי נוירונים אנושיים, באלצהיימר", אומר החוקר הבכיר של גלדסטון ידונג הואנג, MD, PhD, שפיקח על המחקר החדש שפורסם ב- תא גזע של תא. "הממצאים שלנו מצביעים על כך שתרופות המפחיתות מיקרוגליה עשויות בסופו של דבר להיות שימושיות בטיפול במחלה."
דגם דמוי אדם
ישנן שלוש צורות עיקריות של חלבון APOE בבני אדם. בהשוואה לגרסה הנפוצה ביותר של החלבון-;APOE3-; חלבון APOE4 מגביר את הסיכון ו-APOE2 מקטין את הסיכון למחלת אלצהיימר.
לכאחד מכל ארבעה אמריקאים יש לפחות עותק אחד של הגן APOE4, ולכ-3% יש שני עותקים, מה שהופך אותם אנשים לרגישים במיוחד למחלה.
"לאנשים עם שני עותקים של הגן APOE4 יש סיכון גבוה פי 12 לפתח מחלת אלצהיימר מאשר לאנשים עם APOE3", אומר הואנג, שהוא גם מנהל המרכז לקידום מתרגלי בגלדסטון ופרופסור במחלקות לנוירולוגיה ו פתולוגיה באוניברסיטת סן פרנסיסקו.
כדי לחקור את יחסי הגומלין המורכבים בין גרסאות APOE ותאי מוח, הואנג וצוותו הסתמכו זמן רב על מודלים של עכברים, בדיוק כפי שעושות קבוצות מחקר רבות אחרות. עם זאת, חיקוי המוח האנושי בעכבר קשה; הוספת גנים אנושיים עבור APOE4 לעכברים, כפי שנעשה לעתים קרובות, אינה תופסת באופן מלא את האופן שבו תאי מוח אנושיים מתנהגים במחלת אלצהיימר.
במחקר החדש, הצוות של Huang פיתח מודל "כימרי" של עכברים, אשר לא רק נושא גנים אנושיים של APOE, אלא מכיל גם נוירונים אנושיים המושתלים במוח. חשוב לציין, הנוירונים מושתלים לאחר הבשלת המוח, מה שמאפשר לחוקרים לחקות את מחלת האלצהיימר המתחילה.
ניסיונות קודמים לבסס מודל עכברים המבטא את המאפיינים של אלצהיימר מאוחרת לא צלחו כאשר השתמשו רק בחלבון APOE4, ללא נוירונים אנושיים מושתלים.
"יצירת מודל העכבר הזה נתנה לנו דרך הרבה יותר מציאותית לחקור כיצד נוירונים אנושיים הנושאים את הגן APOE4 תורמים למחלת האלצהיימר במוחם החי של מבוגרים", אומרת אנטרה ראו, סטודנטית לתואר שני במעבדה של הואנג שהובילה את הניסויים עבור מחקר חדש.
הואנג ועמיתיו כבר ידעו ש-APOE4 מוביל לרמות גבוהות מהרגיל של פלאקים עמילואידים וסבך טאו במוח האנושי. במודל העכבר הכימרי החדש, החוקרים אישרו כי נוכחותם של נוירוני APOE4 אנושיים מובילה לרמות גבוהות של משקעי עמילואיד וטאו עם הזדקנות העכברים.
הם גם הראו כי נוירוני APOE3 אנושיים מובילים לרמות מתונות של האגרגטים, ונוירונים אנושיים החסרים את הגן APOE לחלוטין הביאו לפחות אגרגטים של טאו ומרבצי עמילואיד מפוזרים במקום אגרגטים צפופים ומזיקים.
"מסתבר שמודלים מדויקים יותר של מחלת אלצהיימר מאוחרת דורשים נוירונים אנושיים, ולא נוירונים של עכברים, המייצרים APOE4 במוחות של עכברים", אומר הואנג.
אפקט מגן של הפחתת מיקרוגליה
הקבוצה של Huang גילתה בעבר כי נוירונים של עכברים המייצרים APOE4 אנושי משחררים אותות מולקולריים המפעילים מיקרוגליה. הפעם, הם השתמשו במודל העכבר החדש כדי לחקור ביתר פירוט את הקשר בין מיקרוגליה ונוירונים אנושיים המייצרים APOE4.
החוקרים השתמשו בתרופה כדי להסיר באופן סלקטיבי מיקרוגליה ממוחם של העכברים הכימריים. בעכברים עם נוירונים APOE4 אנושיים, הם גילו שרמות של אגרגטים עמילואיד וטאו הופחתו משמעותית, מה שמעיד על כך ש-APOE4 ומיקרוגליה פועלים יחד כדי להניע תכונות מפתח של מחלת האלצהיימר.
לאחר מכן, הצוות פנה לרצף RNA חד-תא – טכניקה רבת עוצמה לחקר פעילות גנים בתאים בודדים – כדי לקבוע אילו גנים הופעלו במיקרוגליה של כל מודל עכבר.
הם מצאו כי בנוכחות נוירונים אנושיים המכילים APOE4 ו-APOE3, רמות המולקולות הדלקתיות במיקרוגליה עלו. מיקרוגליה עם החתימות המולקולריות הדלקתיות ביותר היוו 30 אחוז מכלל המיקרוגליות בעכברים עם נוירונים אנושיים APOE4, 20 אחוז מכלל המיקרוגליות בעכברים עם נוירונים APOE3 אנושיים, ורק 8 אחוז מכלל המיקרוגליות בעכברים שהיו להם נוירונים אנושיים חסרי הגן APOE .
"יחד, תוצאות אלו מצביעות על כך שמיקרוגליה מופעלת על ידי APOE4 המיוצר על ידי נוירונים אנושיים, ובתמורה, עשויות לסייע ביצירת אגרגטים של חלבון שגוי מקופל שאנו רואים באלצהיימר", אומר ראו.
דרך לקראת טיפולים חדשים
הממצאים נותנים לחוקרים פריצות חדשות להבין כיצד מיקרוגליה משתבשת באלצהיימר, ועוברת ממצבה המגן בדרך כלל למצב מזיק בנוכחות APOE4 המיוצר על ידי נוירונים אנושיים.
המחקר גם מצביע על כך שתרופות שיכולות להפחית רמות של APOE4 בנוירונים או לכוון למיקרוגליה – או על ידי הפחתת מספר המיקרוגליות או רמת הפעילות הדלקתית שלהן – עשויות להיות אסטרטגיה מבטיחה להאטה או מניעת התקדמות מחלת האלצהיימר אצל אנשים עם גן APOE4.
ובכל זאת, נדרשת עבודה נוספת כדי להראות אם אסטרטגיות פוטנציאליות אלו יהיו יעילות בבני אדם, מה יהיו תופעות הלוואי של התמקדות ב-APOE4 או מיקרוגליה עצבית וכיצד יעבוד התזמון של טיפול כזה.
החוקרים גם מקווים להשתמש בעכבר הכימרי החדש שלהם כדי לחקור את התפקידים של סוגי תאים אחרים במחלת האלצהיימר.
"מודל העכברים החדש שלנו, יחד עם התוצאות הראשוניות הללו, מציע דרך קדימה להבנה טובה יותר של מחלת האלצהיימר, במיוחד בהקשר של APOE4, ופיתוח תרופות חדשות שיוכלו לטפל בה", אומר הואנג.
