יריעת כלי דם תלת-שכבתית תלת-ממדית, תלת-שכבתית, בעלת מאפיינים מרובים של טרשת עורקים, יושמה לפיתוח מבחן תפקודי בעל תפוקה גבוהה של מועמדים לתרופות לטיפול במחלה זו, מדווחים חוקרים מאוניברסיטת אלבמה בבירמינגהם בכתב העת. חומרים ביו.
למודלים הנוכחיים של טרשת עורקים חוץ גופית יש מגבלות משמעותיות, כולל היעדר ארכיטקטורת כלי דם תלת-שכבתיים ותכונות טרשתיות מוגבלות. יתרה מזאת, אין מודל תלת-ממדי ניתן להרחבה זמין להערכת תרופות פוטנציאליות באמצעות מבחני תפוקה גבוהה".
Ho-Wook Jun, Ph.D., פרופסור במחלקה להנדסה ביו-רפואית של UAB והמחבר המקביל
מחלת לב וכלי דם -; נגרמת בעיקר על ידי טרשת עורקים -; היא סיבת המוות המובילה בארצות הברית. בפיתוח של טיפולים יעילים לטרשת עורקים, מודלים חוץ גופיים משמשים בדרך כלל כדי להעריך את היעילות והבטיחות של טיפולים חדשים לפני המשך למחקרים מורכבים in vivo וקליניים.
לאחרונה, חוק המודרניזציה של סוכנות המזון והתרופות של ארצות הברית 2.0 התיר שימוש במודלים חלופיים שאינם בעלי חיים לבדיקות סמים לפני התקדמות לניסויים בבני אדם. שינוי טרנספורמטיבי זה בתקנות משמש ככוח מניע, המעורר השראה לרדיפה אחר מודלים מתקדמים במבחנה, כגון מבחני תאים ומודלים מבוססי בינה אורגנואידית או בינה מלאכותית המסוגלים להחליף או להפחית שימוש בבעלי חיים בהערכת יעילות ובטיחות התרופות. . המטרה היא לזרז את ההתקדמות ממחקר פרה-קליני לניסויים קליניים בבני אדם באמצעות תהליך פיתוח תרופות יעיל וחסכוני יותר.
ה-In vitro 3D, גיליון כלי דם ננומטרי תלת-שכבתי עם ריבוי תכונות טרשת עורקים קריטיות, או VSA, כולל חוסר תפקוד של תאי אנדותל, גיוס מונוציטים, נוכחות של מקרופאגים, שיפוץ מטריצה חוץ-תאית, מעבר פנוטיפ של תאי שריר חלק, הפרשת ציטוקינים דלקתיים, תאי קצף. והתחלת הסתיידות. ה-VSA מספק אפוא סביבה מחקה טרשת עורקים אנושית להערכת תרופות.
שלוש השכבות של מבנה כלי הדם החזק, או VS, מורכבות מ: 1) תאי אנדותל אבי העורקים אנושיים, 2) תאי שריר חלקים של אבי העורקים ו-3) שכבות פיברובלסטים אדוונטיציאליים של אבי העורקים. אלה מחקים את המבנה השכבתי של דופן כלי הדם המקומי, אשר, מבפנים החוצה, מורכב מרקמות ה- tunica intima, tunica media ו- tunica adventitia. החוקרים יצרו את ריבוי המאפיינים הקריטיים של טרשת עורקים על ידי הוספת מונוציטים וציטוקינים פרו-טרשתיים שונים, גורמים מעוררי מושבה וליפופרוטאינים מחומצנים בצפיפות נמוכה כדי להמריץ אתרוגזיס על יריעת כלי הדם התלת-ממדיים, הננומטריקסים.
המחבר הראשון ג'ון צ'ן, Ph.D., ועמיתיו השתמשו במערכת VSA זו כדי ליצור מבחני פונקציונליים בעלי תפוקה גבוהה על ידי ייצור VSAs מרובים בצלחות 48 בארות. ה-VSAs עברו טיפולים תרופתיים ולאחר מכן אופיינו באופן מקיף, תוך התמקדות בהערכת תאי קצף, דלקות וגנים הקשורים לטרשת עורקים.
מבחני תפקודי תפוקה גבוה אושרו באמצעות שתי תרופות קלאסיות לטרשת עורקים, rosuvastatin ו-sirolimus, ושימשו להערכת שני מועמדים לתרופות, כורכומין וקולכיצין, ומועמד פוטנציאלי לטיפול גנטי, ליפוזומים טעוני microRNA-146a, לטיפול בטרשת עורקים. החוקרים גילו שה-VSAs שיחזרו מספר תוצאות שראו אחרים בבדיקות in vivo של טיפולים אלה. "היעילות הגבוהה והמדרגיות של הבדיקות הפונקציונליות המוערכות של VSA אמורות להקל על גילוי ופיתוח תרופות לטרשת עורקים", אמר צ'ן.
"המחקר שלנו מתמקד בהדגמת השימוש ב-VSAs כדרך חסכונית ויעילה לחקור יעילות טיפולית", אמר ג'ון. "ה-VS מציעים מתודולוגיה בעלת תפוקה גבוהה ומאפשרים מספר גדול יחסית של שכפולים ביולוגיים, מה שהופך אותם גם לאידיאליים למחקר מכניסטי. למשל, ניתן להתאים את ה-VS כדי לגרום לטרשת עורקים על מבנים חד-, כפולים או תלת-שכבתיים, מה שמספק תובנות לגבי השפעתן של שכבות בדידות על אטרוגנזה, במיוחד שכבת הפיברובלסט. יתר על כן, ניתן להגדיל את יריעות כלי הדם לפיתוח מבחני תפוקה גבוהה לבדיקות בטיחות תרופות, המסייעות בקביעת פרמטרים תרופתיים וטוקסיקולוגיים לשימוש במודלים של בעלי חיים."
חברת Endomimetics, LLC, שבסיסה בברמינגהאם, העניקה רישיון לטכנולוגיית מודל טרשת עורקים תלת-ממדית תלת-שכבתית חדשה של ננומטריקס כלי דם באמצעות מכון ביל ל. הארברט לחדשנות ויזמות של UAB, המנהל קניין רוחני באוניברסיטה.
"שוק התרופות לטרשת עורקים הוא פלח גדול וצומח של תעשיית התרופות", אמר ג'וזף גארנר, Ph.D., מנכ"ל Endomimetics. "שוק זה חווה צמיחה משמעותית עקב העלייה בשכיחותן של מחלות לב וכלי דם, התקדמות במחקר התרופות ופיתוח טיפולים חדשניים לטרשת עורקים. עד 2032, שוק זה צפוי להגיע ל-26.9 מיליארד דולר עם קצב צמיחה שנתי מורכב של 2.8% מ-2023 ועד 2032. צפון אמריקה מחזיקה כיום בנתח השוק הדומיננטי ביותר מ-41 אחוז".
בריגיטה ברוט, MD, מחברת שותפה וקרדיולוג התערבותי ופרופסור בחטיבת הרפואה של UAB למחלות לב וכלי דם, אמרה, "אנדומימטיקס ו-UAB ישתפו פעולה עם חברות תרופות כדי להעריך מועמדים פוטנציאליים לטיפול בטרשת עורקים, תוך שימוש ב-VSA מבוססת שלנו. מבחני יעילות ובטיחות. ניתן להרחיב גישה זו גם להערכת תרופות אחרות למצבים כמו סוכרת, השמנת יתר ומחלות הקשורות לכבד, שבהן טרשת עורקים נפוצה בקרב חולים רבים".
Endomimetics צופה לספק מודל טרשת עורקים חדשני זה באביב הקרוב להערכת סוגים שונים של תרופות פוטנציאליות. "מבחני טרשת העורקים שלנו יסללו את הדרך למועמדים טיפוליים המכוונים ישירות לפלאק האנושי ולדופן העורק הטרשתי, והם ייצרו נתוני חיזוי נרחבים על התגובות שלהם, שהוא חיוני להגדרת החלון הטיפולי של מועמדים אלה ומתן יסוד חיוני למחקרים עתידיים " אמר ג'ון.
ב-Endomimetics, יוני הוא קצין מדעי ראשי וברוט הוא קצין רפואה ראשי.
מחברים משותפים עם ג'ון, צ'ן וברוט במחקר, "יריעות כלי דם ננומטריות תלת-שכבתיות טרשתיות להערכה טיפולית בתפוקה גבוהה", הן Xixi Zhang, Robbie Cross Jr., Yujin Aha, Gillian Huskin, UAB המחלקה להנדסה ביו-רפואית; וויל אוונס, שותפות רפואית של אוניברסיטת אוגוסטה/אוניברסיטת ג'ורג'יה, אתונה, ג'ורג'יה; פטריק טג'ון הוואנג, אנדומימטיקס; ג'ונג-א קים, המחלקה לרפואה של UAB לאנדוקרינולוגיה ומטבוליזם; Hanjoong Jo, המכון הטכנולוגי של ג'ורג'יה ואוניברסיטת אמורי, אטלנטה, ג'ורג'יה; ו-Young-sup Yoon, בית הספר לרפואה, אוניברסיטת אמורי. ג'אנג הוא מחבר ראשון.
התמיכה הגיעה ממענק המכון הלאומי לבריאות HL163802.
"שיתוף הפעולה הפרטי-ציבורי המוצלח בין Endomimetics ו-UAB מדגים כיצד UAB מספק למשתפי פעולה פוטנציאליים סביבה מצוינת למחקר ופיתוח רעיונות חדשניים להתמודדות עם בעיות קליניות משמעותיות", אמר ג'ון. "צוות Endomimetics מעריך את יחסי העבודה המצוינים הקיימים בין החברה, בית הספר להנדסה של UAB, בית הספר לרפואה של מרניקס אי. הרסנק, ומכון ביל ל. הארברט לחדשנות ויזמות ב-UAB."
ב-UAB, רפואה היא מחלקה בבית הספר לרפואה של Heersink, והנדסה ביו-רפואית היא מחלקה משותפת בבתי הספר להנדסה ורפואה.
