לכבד מבנה ייחודי, במיוחד ברמה של תאים בודדים. הפטוציטים, תאי הכבד העיקריים, משחררים מרה לתעלות זעירות הנקראות Canaliculi מרה, המתנקזות לתעלת המרה באזור פריפורטלי הכבד. כאשר מערכת ניקוז מרה זו מופרעת, היא גורמת לנזק ומחלות בכבד. בגלל הארכיטקטורה הייחודית הזו, חקירת מחלות הכבד הוגבלה על ידי היעדר מודלים שגדלו במעבדה המראים במדויק כיצד המחלה מתקדמת, מכיוון שהיא מאתגרת לשחזר את המבנה המורכב של הכבד ואינטראקציות תאים במנה. דגמי אורגנואידים כבד קיימים הנגזרים ברקמות מורכבים רק מסוג תאים אחד ולא מצליחים לשכפל את ההרכב הסלולרי המורכב ואת ארכיטקטורת הרקמות, כמו אזור פריפורטלי הכבד.
קבוצת המחקר של Meritxell Huch, מנהלת במכון מקס פלאנק לביולוגיה של תאים מולקולריים וגנטיקה (MPI-CBG) בדרזדן, גרמניה, החלה לטפל בנושא זה במחקר קודם בשנת 2021 (קשרים תאים דינמיים בין מזנכיים פריפורטיים לאפיתל דלקתית משמשים כריאוסטט לשגשוג תאי כבד, Cordero-espinoza, Lucía et al., תא גזע תאים, כרך 28, גיליון 11) כאשר החוקרים פיתחו אורגנואיד כבד, המורכב משני סוגי תאים, תאי כולאנגיוציטים ומזנכיים, שהצליחו לדגמן אינטראקציות תאים וסידור תאים, אך עדיין לא היו חסרים סוגי תאים פריפורטיים אחרים-והכי חשוב הפטוציטים, התא שבונה את רוב מסה הכבד.
יצירת מודל אורגנואיד מהדור הבא
במחקר הנוכחי הזה, שפורסם בכתב העת טֶבַעחוקרים מקבוצת Meritxell Huch, יחד עם עמיתים מקבוצות מרינו זריאל והתר הרינגטון, שניהם גם מנהלים ב- MPI-CBG, הצליחו לפתח מודל אורגנואיד מהדור הבא, אותו כינו "אסיפה periportal." מכלול זה כולל כולנגיוציטים למבוגרים ותאים מזנכימליים בכבד (כמו במודל הקודם), אך כעת כולל גם הפטוציטים, שהם התאים התפקודיים העיקריים של הכבד הבוגר. מודל זה משלב תאים שונים המורכבים יחד בתהליך צעד צעד ניתן להשוות ללגו.
"ההרכבה שלנו משחזרת את האזור הפריפורטי של הכבד ויכולה לדגמן היבטים של פגיעה בכבד כולסטטי ופיברוזיס דו -בירה. בחרנו באזור זה בפרט מכיוון שהוא ממלא תפקיד מפתח בהובלת מרה ולעתים קרובות שיבשנו במחלות כבד כאשר הקשר של התאים האחראים להובלת המרה נחסם", אומר אנה דובאג'ה, מחקרי המחברים הראשונים 2022, מחוקרים של Postdator, The Postdator, The Postdator, The Postdator 2022, Postdator, מינה עוזר פרופסור באוניברסיטה הטכנית במינכן (TUM).
"כדי להשיג את המטרה שלנו, יצרנו תחילה אורגנואידים המורכבים רק מהפטוציטים שיצרו תעלות מרה עובדות ושמרנו על תכונות עיקריות של הפטוציטים אמיתיים ברקמה. לאחר מכן הוספנו כולאנגיוציטים ותאי פיברובלסטים לבניית המכלול המפואר שלנו אינטראקציות בין תאי הכבד השונים, "מסבירה אלכסנדרה סלג'וקיץ ', גם המחברת הראשונה של המחקר ודוקטורנט בקבוצת HUCH.
על ידי מניפולציה של מספר התאים המזנכימליים, החוקרים הצליחו לעורר תגובה הדומה לפיברוזיס הכבד. הם גם הצליחו להראות שניתן להשתמש במודל זה כדי לחקור את התפקידים של גנים ספציפיים במחלות כבד על ידי ערבוב תאים נורמליים ומוטציה או על ידי כיבוי גנים.
באמצעות ניתוח נתונים טופולוגי, הת'ר הרינגטון ועמיתיה בצורות האספים של אוניברסיטת אוקספורד סיווגו ומצאו כי כמה צורות מתואמות עם תפקוד טוב יותר של כבד לאורך זמן.
לימוד מחלות כבד וחזון עתידי
Meritxell Huch, שפיקח על ופיקח על המחקר, מסיק, "אנו נרגשים שהצלחנו ליצור מודל מכלול פריפורטי שמשלב, לראשונה, הפורטל מזנכיים, כולאנגיוציטים, ובמבנה של התאים של תאים. שטח פריפורלי בהיקף של צלחת תרבית רקמות.
אנו רואים כי ניתן להשתמש בסופו של דבר במודלים של הכבד ההיקפי שלנו לחקר מנגנוני מחלה. לאחר שתורגם לתאים אנושיים, זו יכולה להיות דרך לעבור ממודלים דו -ממדיים המשמשים בהקרנות תרופות למודלים תלת -ממדיים פיזיולוגיים יותר כדי לחקור יעילות תרופתית ורעילות בהקשר רלוונטי יותר מבחינה פיזיולוגית. "
Meritxell Huch, מנהל, מכון מקס פלאנק לביולוגיה וגנטיקה של תאים מולקולריים
לְעִניָן:
מודל אורגנואידי חדש שמקורו ברקמות: מודל אורגנואידי מהדור הבא, המורכב משלושה סוגי תאי כבד-הפטוציטים למבוגרים, כולאנגיוציטים ותאים מזנכימליים בכבד-משחזר את אזור פריפורטלי הכבד.
פונקציונליות אורגנואידית: האורגנואידים המורכבים, או מכלולי המכלים, הם פונקציונליים, ומנקזים בעקביות מרה מתענליקולי המרה לתעלת המרה כמו בכבד האמיתי בגלל ארכיטקטורת הרקמות המדויקת שלהם מחדש.
דוגמנות למחלות כבד: מודל כבד זה משחזר את הארכיטקטורה של האזור הפריפורטי של הכבד, מסוגל לדגמן היבטים של פגיעה בכבד כולסטטי ופיברוזיס המרה ויכול להראות כיצד סוגי תאי כבד שונים תורמים למחלות כבד.
חזון לעתיד: ניתן להשתמש בעתיד במודלים של כבד פריפורטי אלו כדי לחקור את המנגנונים המולקולריים והתאים של מחלות כבד. לאחר שתורגם לתאים אנושיים, הם עשויים לאפשר מחקרי יעילות ורעילות תרופתית בהקשר רלוונטי יותר מבחינה פיזיולוגית.
