הדמיות מחשב חדשות הדוגמלות כל אטום של חלבון כשהוא מתקפל לצורתו התלת-ממדית הסופית תומכות בקיומו של סוג של התקף חלבון שזוהה לאחרונה. חלבונים חייבים להתקפל לצורות תלת מימדיות מדויקות – המכונות מצב ילידי – לבצע את תפקידיהם הביולוגיים. כאשר חלבונים מתקשרים בצורה לא נכונה, הם יכולים לאבד את התפקוד ובמקרים מסוימים תורמים למחלות. הקיפול השגוי החדש שנמצא לאחרונה מביא לשינוי במבנה של חלבון – או לולאה שמלכדת קטע אחר של החלבון נוצר כאשר הוא לא אמור או לא צריך כשצריך – שמשבש את תפקודו ויכול להתמיד בתאים על ידי התחמקות ממערכת בקרת האיכות של התא. התקפות המוטעות המדומות מתיישרות מקרוב עם שינויים מבניים המונעים בניסויים העוקבים אחר קיפול חלבונים באמצעות ספקטרומטריה המונית, על פי הצוות בהובלת החוקרים בפן סטייט.
אד אובריאן, פרופסור לכימיה במכללת אברלי למדע, אמר כי "קיפול חלבון עלול לגרום למחלות, כולל של אלצהיימר ופרקינסון, ונחשב שהוא אחד הגורמים הרבים המשפיעים על הזדקנות," אמר אד אובראיין, פרופסור לכימיה במכללת אברלי למדע. "מחקר זה מייצג צעד נוסף קדימה בניסיוננו לתעד ולהבין את המנגנונים של קיפול חלבון שגוי. מטרתנו היא לתרגם את התגליות הבסיסיות הללו ליעדים טיפוליים שיכולים לעזור להפחית את ההשפעות של הפרעות אלה ואפילו להזדקנות."
מאמר המתאר את המחקר הופיע היום (8 באוגוסט) בכתב העת Science Advances.
חלבונים מורכבים ממיתרים ארוכים של יחידות הנקראות חומצות אמינו. תפקודו של חלבון מסתמך על רצף חומצות האמינו הללו לאורך המיתר, שקובע כיצד המיתר יתקפל למבנה תלת ממדי. קטעי החלבון יכולים להתקפל לסינקים, לולאות, גיליונות ומבנים שונים אחרים המאפשרים להם לקיים אינטראקציה עם מולקולות אחרות ולבצע את תפקידיהם. כל טעות בתהליך קיפול זה יכולה לשבש פונקציות אלה.
המעמד החדש של התקפלות שגויות, שזוהה לאחרונה על ידי מעבדת אובראיין, כרוך בשינוי במצב ההסתבכות במבנה החלבון. הסתבכות מתייחסת לחלקים של מחרוזת חומצות האמינו המסתובבות זו בזו כמו לאסו או קשר. לפעמים יכול להיווצר הסתבכות כאשר היא לא צריכה להיות שם ולפעמים הסתבכות שהיא חלק מהמבנה הילידי של החלבון אינה נוצרת כאשר הוא צריך.
"במחקר הקודם שלנו השתמשנו בסימולציה גסית יותר גסה שרק דגמנה את החלבון ברמת חומצת האמינו ולא ברמה האטומית", אמר קווין וו, המחבר הראשון של העיתון וחוקר פוסט-דוקטורט בכימיה בפן סטייט שהקים את המחקר כסטודנט לתואר שני באקדמיה לפולין למדעים. "אבל היה דאגה בקהילה שמודל כזה עשוי להיות לא מספיק מציאותי, שכן התכונות הכימיות והקשרים של האטומים המרכיבים חומצות אמינו משפיעות על תהליך הקיפול. אז, רצינו לוודא שעדיין ראינו את המעמד הזה של הסתבכות לא נכון עם הדמיות ברזולוציה גבוהה יותר."
הצוות השתמש לראשונה בדגמי אטום של שני חלבונים קטנים והדמה את הקיפול שלהם. הם גילו ששני החלבונים הקטנים יכולים ליצור את התקפונות השגויים בדיוק כמו בהדמיות הגסות יותר שלהם. עם זאת, בניגוד להדמיות הקודמות שלהן, שדגמו חלבונים בגודל רגיל, התקפים השגויים בחלבונים קטנים אלה נמשכו רק זמן קצר.
"אנו חושבים שהבלתי מוטעים בהדמיות הקודמות שלנו נמשכו משתי סיבות עיקריות", אמר וו. "ראשית, כדי לתקן את הקיפול השגוי נדרש מעקב אחורי ופיתוח מספר צעדים לתיקון למצב ההסתבכות, ושנית, ניתן לקבור את התקף השגוי עמוק במבנה של החלבון ולבלוט בעיקרו למערכת בקרת האיכות של התא. עם החלבונים הקטנים היו פחות צעדים ופחות כדי להסתיר את הטעויות.
הצוות גם עקב אחר קיפול החלבונים ששימשו בהדמיות שלהם בניסוי. אמנם הם לא יכלו להתבונן ישירות בקיפולים השגויים בניסויים, אך שינויים מבניים הוגנו באמצעות ספקטרומטריה המונית התרחשו במקומות שלא הושלמו בהדמיות שלהם.
"רוב החלבונים המקופלים שגויים מתוקנים במהירות או מושפלים בתאים", אמר אובראיין. "אבל סוג זה של הסתבכות מציג שתי בעיות עיקריות. קשה לתקן אותם מכיוון שהם יכולים להיות יציבים מאוד, והם יכולים לעוף מתחת לרדאר של מערכות בקרת האיכות של התא. הדמיות גסות-גסות מצביעות על כך שסוג זה של התקפה שגויה שכיחה. למידה רבה יותר על המנגנון יכול לעזור לנו להבין את תפקידה בהזדקנות ובמחלות ולקוות להצביע על יעדים טיפוליים חדשים לפיתוח תרופות."
בנוסף ל- VU ו- O'Brien, צוות המחקר כולל את איאן סיטריק, סטודנט לתואר שני בכימיה; יאנג ג'יאנג, עוזר פרופסור למחקר בכימיה; ושיר הייבין, עוזר פרופסור לסטטיסטיקה, בפן סטייט; Yingzi Xia, Piyoosh Sharma, Divya Hadav ו- Stephen D. Fried באוניברסיטת ג'ונס הופקינס; ומאי סואן לי באקדמיה הפולנית למדעים.
קרן המדע הלאומית האמריקאית, מכוני הבריאות הלאומיים של ארה"ב והמרכז המדע הלאומי הפולני מימנו את המחקר. המחקר נתמך בחלקו על ידי מרכז מחשב העל המשימות בגדנסק, פולין; תשתית הפלגריד בפולין; ומחשב העל של שאגה במכון למדעי החישוב והנתונים בפן סטייט.
