מעיכוב הופעת סוכרת מסוג 1 עם אימונותרפיה וכלה בשיקום ייצור האינסולין עם תאי גזע והקלת החיים באמצעות מערכות מסירה חכמה, עולה עידן חדש מטיפול בסוכרת מסוג 1, אך רק אם הגישה וההון שומר על קצב.
ייצור והשתלה של תאי β הנגזרים מתאי גזע עובריים או הנגרמים על ידי Pluripotent ESCS = תאי גזע עובריים. FACS = סדרן תאים המופעל על ידי פלואורסצנציה. IPSCS = תאי גזע פלוריפוטנטיים הנגרמים.
בסקירה שפורסמה לאחרונה בפורסם ב הלנסטקבוצה של מחברים סינתזה עדויות עכשוויות על אימונותרפיות המשנות מחלות, β-אסטרטגיות החלפת תאים, ומסירת אינסולין אוטומטית כדי להבהיר יתרונות, סיכונים, מחסומי גישה וסדרי עדיפויות לתרגום קליני עתידי בסוכרת מסוג 1.
רֶקַע
אבחנה אחת, החלטות לכל החיים: משפחות מתכננות ארוחות, בית ספר, נסיעות וספורט סביב בדיקות וזריקות גלוקוז. למרות הטיפול המודרני, אנשים שאובחנו עם סוכרת מסוג 1 עדיין מתמודדים עם תוחלת החיים המופחתת וסיכון סיבוך גבוה. בדיקת נוגדנים אוטומטיים של אייל מגלה כעת מחלה פרזנטומטית, ואילו מינהל המזון והתרופות של ארצות הברית (FDA) אישור Teplizumab, אנטי אשכול של בידול 3 (CD3) נוגדן מונוקלונאלי, מדגים כי אימונותרפיה יכולה לעכב את ההופעה הקלינית. נתוני המעקב מצביעים על כך שהעיכוב החציוני משתרע לכ- 32 חודשים. יחד עם זאת, נגזר תאי גזע β-תאים ומסירת אינסולין אוטומטית מבטיחים שליטה טובה יותר ואיכות חיים. עם זאת, עלויות, גישה, עמידות ובטיחות נותרו לא אחידות. יש צורך במחקר נוסף בכדי לספק שינוי מחלות מדרגיות, שוויוניות ומתמשכות.
סינון ואבחון מוקדם
סוכרת מסוג 1 נפרשת בשלבים שניתן לזהות לפני מופיעים תסמינים. שלב 1 כולל נורמוגליקמיה עם שני נוגדנים אוטומטיים או יותר; שלב 2 מוסיף דיסגליקמיה; שלב 3 מאופיין בהיפרגליקמיה קלינית הדורשת אינסולין. זיהוי מוקדם באמצעות בדיקות מוסמכות של iSlet-AutoAntibody מפחית את קטואידוזיס סוכרתית באבחון, ובאופן חיוני, פותח את הדלת לטיפול המשנה למחלות. ריבוד סיכון משלב טיטרים נוגדנים, סמנים גליקמיים, מדד מסת גוף (BMI) וחיבור פפטיד (C-peptide). כאשר תוכניות בריאות הציבור מרחיבות את הקרנות מעבר לקרובי משפחה לאוכלוסיית הילדים הכללית, פרוטוקולי אב סטנדרטיים והדרכה מחברות מקצועיות חיוניות כדי להבטיח דיוק, מעקב ויישום אתי.
שינוי אימונותרפיה המשנה מחלות
Teplizumab (אנטי-CD3) הוא הטיפול הראשון שמכסה את ההופעה הקלינית בשלב 2, עם עיכוב חציוני של כ -24 חודשים ועד 32 חודשים במעקב מורחב לאחר מסלול תוך ורידי של 14 יום. מבחינה מכנית, זה גורם לימפופניה חולפת ומעביר פנוטיפים של תאי T לעבר תשישות ואנרגיה, ובכך מפחית את ההתקפות האוטואימוניות על הלבלב β-סאים. אותות בטיחות כוללים פריחה, כאבי ראש, תסמיני מערכת העיכול, הגבהים חולפים באנזימי כבד ותסמונות שחרור ציטוקין קלות, שרובן ניתנות לניהול.
עדויות ממחקרי שלב 3 שנערכו לאחרונה (לדוגמה, ניסוי ההגנה) מראים שימור של מגיר ארוחות C-peptideמה שמציע שהיתרונות הם הגדולים ביותר כאשר הטיפול מתחיל מוקדם. מועמדים אחרים מכוונים לתאי תאי T (Abatacept, ציטוטוקסית T-Lymphocyte הקשורה לחלבון-4 אימונוגלובולין (CTLA-4-Ig)), מסלולי ציטוקין (Ustekinumab לאינטרלוקין -12/אינטרלוקין -23), תאי B (ריטוקסימאב), ואיתות חיסון רחב (Bariticinib, יאנוס קינאז (ג'ק) מעכב), כמו גם גלובולין אנטי-תימוציטים במינון נמוך (ATG) וגורם נמק הגידול (TNF) מעכבים (golimumab). סוכנים אלה שומרים באופן משתנה βפונקציה תאי, הפחיתו את צרכי האינסולין ושיפרו את המוגלובין גליזציה (HBA1C), אם כי עמידות ואישורים רגולטוריים ממתינים ועומדים. שילובים אסטרטגיים, כולל מודולטורים חיסוניים ולא חיסוניים כמו Verapamil, נחקרים כדי לשפר את גודל והתמדה של ההשפעה, אם כי עדיין נמשכים ניסויים מרכזיים. טיפולים מבוססי אנטיגן כמו אינסולין דרך הפה או GAD-alum הראו יעילות מוגבלת או תת-קבוצה.
β-החלפת תאים ואסטרטגיות תאי גזע
טיפול חלופי נועד להחזיר את הפרשת האינסולין האנדוגני ולא רק להשלים אותה. השתלת לבלב, לרוב בו זמנית בהשתלת כליה, משיגה עצמאות אינסולין גבוהה אך דורשת דיכוי חיסוני מערכתי ויש לה סיכונים פרופרטיביים. השתלת איים אלוגנית מסייעת לחולים עם היפוגליקמיה קשה וחוסר מודעות היפוגליקמיה, ובכל זאת תפקוד לטווח הארוך יכול לדעוך בגלל חיסול, חיסוניות חוזרת ונשנית ורעילות תרופתית, ומחסור בתורם מגביל את הגישה.
פריצת דרך מגיעה ממוגרות תאי גזע עובריים βתאים כמו קודקוד -880, הוחדרו לווריד הפורטל תחת דיכוי חיסוני מלא, שהראו שיעורי עצמאות גבוהה של אינסולין בקבוצות מוקדמות בערך שנה, כאשר עמידות עדיין בחקירה. אוטולוגי, הנגרם על ידי פלוריפוטנט, שמקורו בתאי גזע βתאים השיגו עצמאות אינסולין במקרים פרטיים מוקדמים, עם תוצאות ארוכות טווח עדות, מה שעלול להפחית את המחסומים האלואימוניים. כדי למנוע דיכוי חיסוני כרוני, שני נתיבים מתקדמים: מכשירי אנקפסולציה המגן פיזית שתלים ותאים "היפואימוניים" שנערכו על ידי גנום (למשל, β2-microglobulin או Class II עריכות Transactivator, ביטוי יתר של CD47) כדי להכיר חיסוני בוטה. האתגרים שנותרו כוללים גידולים מתאים לא מובחנים, ייצור בקנה מידה תעשייתי (~ מיליארד תאים לאדם), אופטימיזציה של ביו-ריאקטורים, הכללת עלות ומעקב אחר בטיחות ארוך טווח.
חידושים באינסולין ומסירה
אינסולינים מהדור החדש מבקשים פעולה דמויי פיזיולוגיה. אנלוגים Ultrarapid (למשל, אספרט אינסולין מהיר יותר, אינסולין ליספרו הפועל במיוחד) מאיצים שליטה לאחר הארוחה מבלי להקריב את הבטיחות הכללית. אינסולין אנושי בשאיפה (AFREZZA) מציע את הופעת הפעולה המהירה ביותר באמצעות ספיגת ריאות ונלמדת כיום אצל ילדים. אינסולינים בסיסיים של פעם בשבוע (אינסולין icodec, אינסולין efsitora alfa) תואמים את היעילות של Degludec היומי, אם כי ICODEC אינסולין נושא שיעור גבוה יותר של היפוגליקמיה משמעותית קלינית, הדורש ערנות. אינסולינים מגיבים לגלוקוז, או ניסוחים "חכמים" המשחררים אינסולין בהיפרגליקמיה, נותרו לחקור.
משלוח אינסולין אוטומטי (סִיוּעַ) מערכות זוגות מסכי גלוקוז רציפים (CGMS) עם אלגוריתמי משאבה להתאמת המינון בזמן אמת, שיפור זמן בטווח ב ~ 10-15 נקודות אחוז בכל קבוצות הגיל והפחתת HBA1C מבלי להגדיל את ההיפוגליקמיה. אֶחָד סִיוּעַ המערכת מאושרת לשימוש במהלך ההיריון, שם היא משפרת את הזמן הקדיש בטווח ההדוק של 3.5-7.8 מ"מ/ליטר מבלי להגדיל את שכיחות ההיפוגליקמיה. מאפיינים מתעוררים כוללים אלגוריתמים לגילוי ארוחות, מערכות רב-הורמוניות (כמו אינסולין עם אנלוגי גלוקגון או עמילין) וחומרים משלימים, כולל GLP-1 אגוניסטים לקולטנים ו SGLT2 מעכבים. עם זאת, רק Pramlintide הוא FDA-אושר ל- T1D, ו SGLT2 מעכבים מגדילים את הסיכון לקטואצידוזיס סוכרתית.
מערכות סיוע ויעדי גליקמיה מבוססי CGM (א) מערכת סיוע עם רכיביה המחוברים. מינון האינסולין מחושב על בסיס ערכי CGM באמצעות אלגוריתם אספקת אינסולין, ואינסולין מחובר על ידי משאבת עירוי האינסולין (משאבת קשורה או תיקון). מערכות הורמונים כפולים (חקירה ולא מתוארים באיור) מחלימות הורמונים אחרים כמו גלוקגון בנוסף לאינסולין. סיוע היברידי דורש ספירת פחמימות בזמן ארוחות ותשומות בולוס בארוחה. נתוני משלוח CGM ואינסולין מועברים לשרת הענן לניתוח נתונים וניתן לגשת אליהם על ידי הורים, מטפלים וקלינאים של אנשים עם סוכרת. (ב) אחוז הקריאות והשעה ביום בטווח הגלוקוז היעד, זמן מתחת לטווח הגלוקוז היעד, זמן מעל טווח הגלוקוז היעד, וזמן בטווח הדוק. סיוע = משלוח אינסולין אוטומטי. CGM = צג גלוקוז רציף. *כולל אחוז הערכים <250 מ"ג/ד"ל (13 · 9 מ"מ/ל). † כולל אחוז הערכים <54 מ"ג/ד"ל (3 · 0 מ"מול/ל).
גישה, שוויון ורגולציה
חידושים פירושם מעט ללא גישה. משפחות רבות, במיוחד ביישובים בעלי הכנסה נמוכה או מהגרים, חסרות כיסוי ביטוחי להקרנת נוגדנים אוטומטיים, Teplizumab, CGMמשאבות, או אימונים. מדיניות שמחזיר את האבחון והטיפולים, מספקים חינוך רב -לשוני ומטפח שותפויות קהילתיות יכולות לעזור לצמצם פערים. הרגולטורים מתעדפים כיום תוצאות קשות (עיכוב בהתחלה קלינית, הפחתת מינון אינסולין, HBA1C), עם זאת ראיות יציבות מקשרות גבוהות יותר C-peptide לפחות אירועים היפוגליקמיים וסיבוכים לטווח הארוך. הכרה C-peptide מכיוון שנקודת קצה פונדקאית מאומתת יכולה להאיץ אישורים והשקעות תוך שמירה על תקני בטיחות.
כיוונים עתידיים
אימונותרפיה בהתאמה אישית, מונחה על ידי אנטיגן לויקוציטים אנושיים ((HLA) הפוטוטיפים, פרופילי נוגדנים ופנוטיפים חיסוניים, עשויים לזהות "מגיבים סבירים" ולשכלל את העיתוי (למשל, שלב 2 לעומת שלב מוקדם 3). משטרי שילוב, ביולוגיה רציפה וסוכנים שאינם מגנים עלולים להרחיב את ההפוגה. בחזית המרפא, בטוחה, מדרגית, בעריכת גנים βתאים שמתנגדים גם לאל -חיסון וגם לחיסון אוטומטי, יחד עם ייצור נוח, נותרו המטרה. במקביל, אוטומטי לחלוטין סִיוּעַ שמבטל בולוסים של ארוחות עלול להבהיר את הנטל היומיומי עבור רוב האנשים החיים עם סוכרת.
מסקנות
האופק הטיפולי לסוכרת מסוג 1 אינו מוגבל עוד לזריקות טובות יותר. שינוי אימונותרפיה המשנה מחלות, כמו Teplizumab, מדגים כי עיכוב הופעה קלינית אפשרית; צינורות רחבים יותר המכוונים למסלולי תאי T ו- B, ציטוקינים ואיתות עשויים לשמר עוד יותר β-סאים. נגזר תאי STEM βתאים יכולים לשחזר את ייצור האינסולין האנדוגני, עם התקדמות הנדסית שמטרתה לחסל את הצורך בדיכוי חיסוני לכל החיים. בינתיים, אספקת אינסולין אוטומטית, אינסולינים אולטרה-אולטרה-אולטרה-אולטרה-אולטרה-שבועיים, ותוספות מודרניזציה של הטיפול היומי. תרגום רווחים אלה לתועלת ברמת האוכלוסייה ידרוש סינון שוויוני, כיסוי וגמישות רגולטורית, כולל הסכמה רחבה יותר של C-peptide כנקודת קצה של פונדקאית כדי לזרז גישה בטוחה ועמידה.
