מדענים מקיימברידג' פתרו את התעלומה מדוע גם גירוי וחסימת 'מתג' מסוים במוח יכולים לעזור לאנשים לרדת במשקל – ממצאים שיכולים לעזור להגביר את היעילות של תרופות להשמנה.
פורסם היום ב מטבוליזם של הטבעהמחקר בעכברים מראה שהתשובה טמונה במקום בו נמצא המתג: גירוי המתג בגזע המוח מדכא את התיאבון, בעוד שניתן להשיג את אותה השפעה על ידי חסימת המתג בהיפותלמוס.
יותר ממיליארד אנשים ברחבי העולם חיים עם השמנת יתר, מה שמגביר את הסיכון למחלות כמו סוכרת 2, מחלות לב וכלי דם וסרטן. ירידה במשקל יכולה לסייע בהפחתת סיבוכים אלו, אך ירידה במשקל באמצעות דיאטה ופעילות גופנית בלבד יכולה להיות מאתגרת.
בשנים האחרונות, צץ דור חדש של תרופות להרזיה המכוונות לקולטנים מסוימים במוח, מפחיתים תיאבון ומובילים לירידה במשקל, כמו גם עוזרות לשלוט ברמות הסוכר בדם. כמה מהם, כמו Wegovy ו-Ozempic, פועלים על ידי גירוי 'מתג' חלבוני המכונה הקולטן לפפטיד 1 דמוי גלוקגון (GLP-1R).
תרופות אחרות להורדה במשקל פועלות הן על הקולטן הזה והן על הקולטן השני, הקולטן הפוליפפטידי התלוי בגלוקוז (GIPR). עם זאת, חלק מהתרופות הללו, כמו Mounjaro ו-Zepbound, מעוררות GIPR, בעוד שאחרות, כגון MariTide, חוסמות אותו. מדוע לפעולות ההפוכות הללו יש את אותה תוצאה תמה מדענים.
כעת, חוקרים מהמכון למדע מטבולי, אוניברסיטת קיימברידג', השתמשו בעכברים כדי לפתור את החידה, והראו ששני הסוגים השונים של תרופות GIPR פועלות על אזורים שונים במוח – אבל גם שהן יכולות להגביר את הירידה במשקל בשילוב עם תרופות מסוימות להרזיה מבוססות GLP-1.
הצוות השתמש בעכברים מהונדסים גנטית והסיר באופן סלקטיבי GIPR מחלקים שונים של המוח כדי לראות אילו אזורים אחראים להשפעות התרופות להשמנה. קבוצה אחת של עכברים חסרה GIPR בגזע המוח – האזור בבסיס המוח, ממש מעל חוט השדרה, המעורב בתיאבון ובחילות. קבוצה שנייה חסרה GIPR בהיפותלמוס, מרכז מרכזי השולט ברעב ובמשקל הגוף. קבוצת הביקורת השלישית היו עכברים רגילים ללא שינוי.
לאחר מכן החוקרים טיפלו בעכברים אלו בשילובים שונים של אגוניסט GIPR (המפעיל את הקולטן), אנטגוניסט GIPR (חוסם את הקולטן) ותרופת GLP-1, ומדדו את צריכת המזון, משקל הגוף, מסת השומן, בקרת הגלוקוז ופעילות המוח.
על ידי השוואה בין התגובות של עכברים רגילים לעכברים חסרי GIPR באזורי מוח שונים, הם הראו שאגוניסטים של GIPR פועלים על גזע המוח כדי לדכא תיאבון ולהפחית משקל.
לאחר מכן הם הראו שאנטגוניסטים של GIPR עוזרים לירידה במשקל על ידי פעולה על הקולטן הזה, אבל בהיפותלמוס, שם הם משחררים 'בלם' שאחרת מגביל את יכולתו של גזע המוח להגיב לאותות האומרים לנו שאנחנו מלאים. נראה כי חסימת GIPR גם מגבירה את ההשפעה של תרופות חדשות המתמקדות בקולטן עמילין, מה שמרמז על כך שניתן להשתמש באנטגוניסטים של GIPR לחיזוק מספר סוגים של תרופות נגד השמנת יתר.
הממצאים מסבירים מדוע תרופות כגון MariTide, הנמצאות כעת בניסויים קליניים בשלב 3, המשלבות אנטגוניזם של GIPR עם אגוניזם לקולטן GLP-1, הן יעילות, ומציעות כיצד לתכנן טיפולים משולבים טובים עוד יותר.
הבנה אילו מעגלים מוחיים מגיבים לתרופות אלו – וכיצד הן עושות זאת – יכולה לעזור לנו לתכנן תרופות טובות יותר שמייצרות יותר ירידה במשקל עם פחות תופעות לוואי, ואשר עשויות לפעול בשילוב עם תרופות אחרות להשמנת יתר להשפעה רבה עוד יותר.
העבודה שלנו גם מחזקת את הרעיון שהמוח הוא מרכזי בטיפול בהשמנת יתר. תרופות להשמנה אינן פועלות רק על המעיים או הלבלב. במקום זאת, יש להם השפעות חשובות על מעגלים ספציפיים ניתנים לזיהוי המווסתים את התיאבון ואת צריכת המזון".
ד"ר ג'ו לואיס, המחבר הראשון של המחקר, המכון למדע מטבולי, אוניברסיטת קיימברידג'
המחקר מומן על ידי המועצה למחקר רפואי ו-Wellcome.
