כל המוטציות הסרטניות הגורמות לעמידות לתרופות מתחלקות לאחת מארבע קטגוריות. מחקר חדש פירט כל סוג, עוזר לחשוף יעדים לפיתוח תרופות וזיהוי פוטנציאל טיפולי קו שני יעילים.
במחקר חדש בקנה מידה גדול, חוקרים ממכון Wellcome Sanger, המכון האירופי לביואינפורמטיקה של EMBL (EMBL-EBI), Open Targets ומשתפי פעולה השתמשו בעריכת גנים של CRISPR כדי למפות את הנוף הגנטי של עמידות לתרופות בסרטן, תוך התמקדות במעי הגס, הריאות. , וסרקומה של יואינג. הצוות מסביר כיצד מוטציות ידועות משפיעות על עמידות לתרופות ומדגיש שינויים DNA חדשים שניתן לחקור עוד יותר.
המחקר, שפורסם היום (18 באוקטובר) ב גנטיקה של הטבעחקר את השפעתן של מוטציות על הרגישות ל-10 תרופות לסרטן, זיהה גם טיפולי קו שני יעילים המבוססים על המבנה הגנטי של האדם.
על ידי הבנת המנגנונים של האופן שבו סרטן הופכים עמידים לטיפול, החוקרים יכולים לזהות יעדים חדשים לטיפולים מותאמים אישית, לסייע בטיפול בחולים על סמך ההרכב הגנטי של הסרטן שלהם, לתת אפשרויות טיפול קו שני לאלה שאין להם כרגע, ולסייע במחקר נוסף לפיתוח תרופות מהדור הבא לסרטן שיכולות למנוע הופעת עמידות לתרופות.
אחד האתגרים העיקריים בטיפול בסרטן הוא עמידות לתרופות. מוטציות בתאים סרטניים גורמות לכך שעם הזמן הם נעשים פחות מגיבים לטיפולים. לאחר שהסרטן הפך עמיד לטיפול הראשוני, הטיפולים הבאים ידועים כטיפולי קו שני וניתן להגביל את האפשרויות עבורם. הבנה אילו שינויים מולקולריים גורמים להתנגדות, ומה ניתן לעשות כדי להתמודד עם זה, יכולה לעזור לחשוף אפשרויות חדשות ולהודיע על מסלולים קליניים למוטציות ספציפיות.
עם זאת, השיטות הנוכחיות לזיהוי מוטציות עמידות לתרופות דורשות מספר רב של דגימות מחולים שנאספו לאורך זמן, מה שהופך את התהליך לצריך זמן וקשה.
כדי לאסוף מידע בקנה מידה גדול על מוטציות סרטן, הצוות ממכון Wellcome Sanger, EMBL-EBI, Open Targets ומשתפי פעולה, השתמש בעריכת גנים חדשנית של CRISPR ובטכניקות גנומיות חד-תאיות כדי לחקור את ההשפעה של תרופות מרובות על בני אדם קווי תאים סרטניים ומודלים של תאים אורגנואידים. על ידי שילוב של טכניקות אלו, החוקרים הצליחו ליצור מפה המציגה עמידות לתרופות על פני סוגי סרטן שונים תוך התמקדות בסרקומה של המעי הגס, הריאות והיואינג. המפה חושפת יותר על מנגנוני העמידות לתרופות, מדגישה שינויים ב-DNA שעשויים להיות סמנים ביולוגיים פוטנציאליים לטיפול, ומזהה טיפולים מבטיחים משולבים או קו שני.
הצוות מצא שמוטציות סרטן מתחלקות לארבע קטגוריות שונות בהתאם להשפעת השינוי ב-DNA. מוטציות עמידות לתרופות, המכונה גם מוטציות עמידות לתרופות קנוניות, הן שינויים גנטיים בתא הסרטני שמובילים לכך שהתרופה פחות יעילה. לדוגמה, שינויים שמשמעותם שהתרופה אינה יכולה יותר להיקשר למטרה שלה בתא הסרטני.
מוטציות של התמכרות לסמים מובילות לכך שחלק מתאי הסרטן משתמשים בתרופה כדי לעזור להם לצמוח, במקום להרוס אותם. מחקר זה תומך בשימוש בחגים לסמים במקרה של מוטציות התמכרות לסמים, שהן תקופות ללא טיפול. זה יכול לעזור להרוס את התאים הסרטניים עם סוג זה של מוטציה, שכן התאים תלויים כעת בטיפול.
מוטציות נהג הן שינויים גנטיים בעלי רווח בתפקוד המאפשרים לתאים סרטניים להשתמש בנתיב איתות אחר כדי לצמוח, תוך הימנעות מהמסלול שאולי התרופה חסמה.
לבסוף, גרסאות רגישות לתרופות הן מוטציות גנטיות שהופכות את הסרטן לרגיש יותר לטיפולים מסוימים ויכולות לגרום לכך שחולים עם שינויים גנטיים אלו בגידול שלהם ייהנו מתרופות מסוימות.
המחקר התמקד בקווי תאים סרטניים של המעי הגס, הריאות וסרקומה של יואינג שכן כולם מועדים לפתח עמידות ויש להם טיפולי קו שני מוגבלים. הצוות השתמש ב-10 תרופות לסרטן שנרשמות כעת או עוברות ניסויים קליניים כדי לעזור להדגיש אם ניתן לשנות את אחת מהן או להשתמש בהן בשילוב כדי לטפל בעמידות, מה שמקטין את הזמן שייקח להגיש כל טיפול פוטנציאלי למרפאה.
הבנה נוספת על ארבעת הסוגים השונים של שינויים ב-DNA יכולה לעזור לתמוך בהחלטות קליניות, להסביר מדוע הטיפולים אינם עובדים, לתמוך ברעיון של חופשות תרופות בחולים מסוימים ולסייע בפיתוח טיפולים חדשים. הידע הזה גם עוזר להאיץ את המחקר של חברות התרופות על מעכבי סרטן מהדור הבא שיכולים להימנע טוב יותר מעמידות לתרופות.
תאים סרטניים המפתחים עמידות לטיפולים היא בעיה עצומה, ודרך מהירה לזהות את המוטציות הללו בחולים ולהבין כיצד להילחם בהן היא המפתח לטיפול בסרטן. המחקר שלנו מפרט כיצד מוטציות מתחלקות לארבע קבוצות שונות, שעשויות להזדקק לתוכניות טיפול שונות. לדוגמה, אם יש מוטציות של התמכרות לסמים, הפסקה מהטיפול עשויה לעזור. על ידי שימוש בטכניקות גנטיות מתקדמות, התחלנו לבנות דרך בקנה מידה גדול ומהיר להבין עמידות לתרופות ובתקווה למצוא יעדים חדשים לטיפולי קו שני".
ד"ר מתיו קואלו, מחבר ראשון ממכון Wellcome Sanger ו-Open Targets
ד"ר מגדלנה שטראוס, מחברת המחקר בעבר במכון הביואינפורמטיקה האירופי של EMBL (EMBL-EBI) וכעת באוניברסיטת אקסטר, אמרה: "על ידי שילוב של עריכת גנים חדשנית של CRISPR וטכניקות תא בודד עם למידת מכונה סטטיסטית, היינו מסוגל לקבל תמונה מפורטת של המנגנונים הספציפיים שבאמצעותם כל אחת מהמוטציות הבודדות שחקרנו משפיעה על תגובת התרופה המסגרת התפקודית שבנינו מאפשרת לחוקרים להתחיל לחבר מפה שלמה של שינויים נפוצים ב-DNA שנראו במהלך טיפול בסרטן. מוסיף לידע הקולקטיבי שלנו, הוא גם מדגיש מוטציות שיכולות לשמש כסמנים ביולוגיים, תוך הדגשת תאים סרטניים שרגישים יותר לטיפולים מסוימים, מה שיכול לעזור לניסויים קליניים עתידיים."
ד"ר מת'יו גארנט, סופר בכיר ממכון Wellcome Sanger ו-Open Targets, אמר: "לפני מחקר זה, היה קשה לקבל הבנה רחבת היקף של מדוע וכיצד מתפתחת עמידות לתרופות בסרטן. המחקר הזה מביא אותנו צעד אחד קרוב יותר ליכולת להתאים טיפולים משולבים או קו שני למבנה הגנטי של האדם, כדי לנסות ולהבטיח שהטיפולים יהיו יעילים ומותאמים אישית ככל האפשר. בנוסף, אנו מאמינים שהגישה השיטתית החדשה שלנו תהיה חשובה להבנת מנגנוני עמידות גנטיים לתרופות חדשות בעתיד זה יכול לעזור עוד לפני הופעת העמידות במרפאה, ותובנות מוקדמות אלו ישפרו את התפתחות הטיפולים בסרטן.
