טפיל מחלת צ'אגס (טריפנוזומה קרוזי) עוברת שינוי גדול לאורך מחזור החיים שלו על מנת להדביק בני אדם ויונקים אחרים. זה משנה את סוגי וכמויות החלבונים בגופו כדי להסתגל. הגורמים המניעים את השינוי הזה עדיין לא מובנים. בחודש מאי פורסם מחקר בכתב העת PLOS פתוגנים חושף שחלק מתהליך זה כרוך בשינויים כימיים ב-Transfer RNA (tRNA). מולקולה זו פועלת כ"איש מסירה" תאי, המעבירה חומצות אמינו אל האתר שבו מסונתזים חלבונים.
"tRNAs מתפקדים כסוכני אספקת מרכיבים. הם מעבירים את חומצות האמינו המשמשות להרכבת חלבונים, שהם מולקולות חיוניות לתפקוד תאי. שינויי ה-tRNA שחקרנו יכולים להקל או לעכב מסירה זו וכתוצאה מכך להשפיע על ייצור החלבון", מסביר המחבר הראשון של המחקר, הרברט Guimarães de Sousa Silva, שערך את המחקר במהלך הדוקטורט שלו. תוכנית בבית הספר לרפואה של האוניברסיטה הפדרלית של סאו פאולו (EPM-UNIFESP) ובמכון Butantan בסאו פאולו, ברזיל, עם תמיכה מ-FAPESP.
כיום, פוסט דוקטורט באוניברסיטת קורנל בארצות הברית, סילבה מסביר שהצוות זיהה 170 אתרי שינוי במולקולות tRNA וראה כי אתרים אלו משתנים בין הצורות הזיהומיות והלא מדבקות של טי קרוזי. "הראינו ששינויים ב-tRNA משתנים לאורך מחזור החיים של הטפיל וששינויים אלה חשובים כדי להקל על הפיכתו משלב לא זיהומי לשלב זיהומי", הוא קובע.
החוקרים השתמשו בריצוף tRNA, ספקטרומטריית מסה וביואינפורמטיקה כדי למפות את השינויים הכימיים הקיימים במולקולות אלה ולחקור את תפקידן. לאחר מכן, הם השתמשו בכלי לעריכת הגנים של CRISPR כדי להעריך את ההשפעה של היעדר אחד מהשינויים הללו על המעבר בין שלבים של טי קרוזי מחזור חיים.
המחקר נתמך גם על ידי FAPESP באמצעות פרויקטים 13/07467-1, 18/15553-9, 21/12938-0, ו-24/16633-7, ותואם על ידי סאטושי קימורה מאוניברסיטת קורנל וג'וליה פינהיירו צ'אגאס דה קוניה ממכון Butantan. הוא כלל חוקרים מאוניברסיטת סאו פאולו (USP) ומאוניברסיטת הרווארד.
המחקר היה אפשרי רק הודות להתקדמות המתודולוגית האחרונה. "במשך זמן רב אף אחד לא יכול היה לרצף tRNAs ביעילות מכיוון שעצם השינויים במולקולות הללו הקשו על התהליך", אומר קונהה. לדברי החוקר, פרוטוקולים שפותחו בשנים האחרונות אפשרו לקבוע את סוגי ושפע השינויים הקיימים במולקולות אלו.
מחלה מוזנחת, אפשרויות טיפול מוגבלות
מחלת צ'אגאס משפיעה על כשבעה מיליון אנשים ברחבי העולם והיא מסווגת על ידי ארגון הבריאות העולמי (WHO) כאחת המחלות הטרופיות המוזנחות הגדולות. הוא מועבר בעיקר דרך חרקים הידועים בכינויים חרקים נושקים, אשר מפרישים טי קרוזי בצואה שלהם בזמן האכלה. זיהום יכול להתרחש גם באמצעות בליעת מזון המזוהם על ידי חיידקי נשיקה נגועים, העברה מאם לילד במהלך ההריון, ולעתים רחוקות יותר, עירויי דם או השתלות איברים.
לאורך מחזור חייו, הטפיל מקבל צורות שונות.
האפימסטיגוטה היא צורה לא מדבקת המשכפלת בתוך חיידק הנשיקה. לאחר מכן הוא מתמיין לטריפומסטיגוטה מטאציקלית, הצורה המדבקת שהחרק מפריש בצואה שלו ופולשת למארח היונקים."
Janaina de Freitas Nascimento, פרופסור במכון לכימיה ב-USP ומחברת שותפה של המחקר
למרות שמחלת צ'אגס תוארה לראשונה לפני למעלה ממאה שנה, היא עדיין חסרת חיסון, ורק שתי תרופות מאושרות לטיפול בה: בנזנידזול וניפורטימוקס. לפי Nascimento, היעילות של תרופות אלו תלויה בשלב שבו מאובחן הזיהום. "השלב החריף מציג בדרך כלל תסמינים מאוד לא ספציפיים ולעתים קרובות הוא נחשב בטעות למחלות אחרות. דווקא בשלב זה התרופה יעילה ביותר", היא אומרת.
לאחר תקופה זו, הטפיל יכול להישאר בגוף במשך עשרות שנים מבלי לגרום לתסמינים. "לעתים קרובות, אנשים מגלים שיש להם מחלת צ'אגס רק 30 שנה מאוחר יותר כאשר הם חווים בעיות לב או שינויים במערכת העיכול שלהם. בשלב הכרוני, לעומת זאת, הטיפול נוטה להיות פחות יעיל", אומר החוקר. מסיבה זו יש צורך באפשרויות טיפוליות חדשות.
עם זאת, המחברים נזהרים כאשר דנים ביישומים הטיפוליים המיידיים של ממצאי המחקר. הם מדגישים את החשיבות של מחקר בסיסי בפיתוח אסטרטגיות חדשות למלחמה במחלה. "אנחנו רוצים להבין איך טי קרוזי עובד. כדי לפתח טיפול, צריך קודם כל להבין את הביולוגיה של הטפיל", אומר נסימנטו. "על ידי הבנת המנגנונים, אנחנו יודעים לאן לכוון את הטפיל, אבל זה עדיין דורש הרבה מאוד מחקר".
Cunha מציין שתחום זה כבר מראה פוטנציאל תרגום באורגניזמים אחרים. לדוגמה, שינויים ב-tRNA נחקרים כמטרות אפשריות לפיתוח תרופות אנטי-מיקרוביאליות נגד חיידקים עמידים לריבוי תרופות. זה מצביע על כך שלמנגנונים דומים עשויים להיות יישומים עתידיים. "זה לא המוקד של המחקר הזה, אבל זה גם לא רחוק," מסכם קונהה.
