מדענים חושפים כיצד מוטציות גנים נדירות מניעות את הסיכון לסכיזופרניה

המחקר ציון דרך זה שופך אור חדש על שינויים גנטיים נדירים משבשים את איתות המוח והמבנה, שופך אור חדש על שורשי הסכיזופרניה ופותח דלתות לטיפולים עתידיים.

מחקר: ניתוח רצף אקסום שלם מזהה גני סיכון לסכיזופרניה. קרדיט תמונה: תמונות קסם / Shutterstock

במחקר שפורסם לאחרונה בכתב העת תקשורת טבעחוקרים בקארדיף, וויילס, זיהו גני סיכון לסכיזופרניה.

סכיזופרניה היא תסמונת פסיכיאטרית קשה המאופיינת בתסמינים קוגניטיביים והתנהגותיים. מחקרים הקימו ארכיטקטורה פוליגנית מאוד של סכיזופרניה, כאשר אלפי אללים תורמים לחבות. גרסאות נפוצות מסבירות כיום 24% מהשונות באחריות סכיזופרניה, ואילו גרסאות מספר העתקה נדירות (CNVs) וגרסאות קידוד אולטרה -סדירות מסבירות כ -5% מהשונות.

גרסאות קידוד נדירות (RCVs) התורמות לסכיזופרניה מרוכזות בקרב 3,000 גנים תחת אילוץ סלקטיבי כנגד מוטציות משמרת מסגרת, אתר חיוני ומוטות עצירה. מחקרים שנערכו על ידי קונסורציום המטה-אנליזה של סכיזופרניה אקסום-אנליזה (סכמה) וקונסורציום גנומיקה פסיכיאטרית מרמזים רק על 12 גנים משמעותיים ברוחב אקסום בסכיזופרניה. זיהוי גנים נוספים המועשרים ל- RCVs בסכיזופרניה תסייע בתחום הנוירוביולוגיה הבסיסית.

המחקר והממצאים

במחקר הנוכחי, החוקרים ניתחו נתוני רצף רחבי אקסום עבור RCVs במדגם חדש של 4,650 מקרי סכיזופרניה ו -5,719 בקרות שנשאבו באופן חלקי מקבוצות מחלות אלצהיימר (אם כי ניתוחי רגישות אישרו את החזקה). במדגם זה הועשרו במקרים ביחס לבקרות גרסאות המוקצבות חלבון (PTVs) וגרסאות Missense Singleton עם ציוני MPC> 2 בגנים מוגבלים. לבקרות היה שיעור גבוה משמעותית של גרסאות נרדפות של סינגלטון בגנים מוגבלים מאשר מקרים.

עם זאת, שיעורי גרסאות ה- Missense המזיקות ו- PTVs Singleton בגנים שאינם מוגבלים היו דומים בין מקרים וביקורת. יתר על כן, מטה-אנליזה של RCV לכל גן בוצעה באמצעות נתונים ממדגם חדש זה ומחקר הסכימה, שכלל במצטבר 28,898 מקרים ו -103,041 בקרות-מה שהופך את זה למטא-אנליזה של סכיזופרניה הגדולה ביותר. בדיקות Cochran-Mantel-Haenszel שימשו להערכת גנים להעשרת RCV.

החוקרים זיהו שני גני סיכון משמעותיים, רחבים במיוחד: ZNF136 (חלבון אצבע אבץ 136) ו STAG1 (רכיב מורכב של STAG1 Cohesin), רגולטור של ארגון גנום תלת -ממדי שפרסמו עלול לפגוע בפיתוח עצבי. גנים אלה היו מעורבים בעבר בסכיזופרניה על ידי מחקר הסכימה בשיעור גילוי שגוי (FDR) <5%. ZNF136 היה קשור ל- PTVs נדירים, ואילו STAG1 היה קשור ל- PTVs נדירים וגרסאות missense. STAG1 וכן KLC1 כמו כן, הראו התכנסות עם אותות סכיזופרניה משתתפים משותפים.

בנוסף, זוהו שישה גנים נוספים ב- FDR <5%: SLC6A1 (משפחת המוביל המועמד 6 חבר 1, טרנספורטר GABA), PCLO (חלבון ציטומטריקס piccolo presynaptic), Zmynd11 (סוג אצבע אבץ מיינד המכיל 11), BSCL2 (ביוגנזה של טיפות שומנים קשורה, Seipin), KLC1 (שרשרת קלה קינזין 1), ו CGREF1 (רגולטור צמיחת תאים עם תחום ידית EF 1). בקרב אלה, KLC1 וכן SLC6A1 היו קשורים לפגיעה בגרסאות Missense שהוגדרו על ידי ציוני MPC> 2 בלבד.

בין גנים החופפים את האזורים הקריטיים של לוקוסים CNV סכיזופרניה, חמישה הראו העשרה עבור RCVs ברמות משמעות נומינליות. PTVS ב Nrxn1 (Neurexin 1) הראה את קשר ה- RCV המשמעותי ביותר ושרד את התיקון. חוץ מזה, קשר ה- RCV המשמעותי ביותר בין לוקוסים סכיזופרניה מולטיגנית CNV נצפה עבור PTVs בכרומוזום 22 מסגרת קריאה פתוחה 39 (C22orf39) גן, חופף את לוקוס המחיקה של 22Q11.2, אם כי אף לוקוסים מרובי גנים שרדו תיקון.

מכיוון שגנים מועשרים ב- RCV חופפים בין סכיזופרניה לבין הפרעות התפתחותיות ופסיכיאטריות אחרות, הצוות בדק האם גני הסיכון החדשים שזוהו במחקר זה היו קשורים ל- RCVs בהפרעה דו קוטבית (BD), הפרעה התפתחותית (DD), אפילפסיה והפרעה של אוטיזם (As). הם מצאו עדות להשפעות פליוטרופיות גאיות על ארבעה גנים סכיזופרניה: SLC6A1– STAG1– CGREF1ו Zmynd11, אם כי הדבר אינו מרמז על מנגנוני מחלות משותפות.

גרסאות Missense ב SLC6A1 הראו אפקטים רחבים על פני אפילפסיה, ASD, DD וסכיזופרניה, ואילו PTVS ב SLC6A1 בנוסף נקשרו ל- DD. גרסאות missense ו- ptvs ב STAG1 היו קשורים ל- DD וסכיזופרניה. יתר על כן, PTVs פנימה Zmynd11 היו קשורים ל- DD, ASD וסכיזופרניה, ואילו גרסאות Missense היו קשורות ל- DD. PTVS ב CGREF1 היו קשורים לאוטיזם וסכיזופרניה.

לבסוף, הצוות ניתח גנים שהשתתפו בעבר בסכיזופרניה במדגם החדש בלבד. 12 הגנים שהוגשו בעבר הועשרו עבור PTVs נדירים במקרים סכיזופרניה במדגם החדש בהשוואה לביקורות. בדיקות העשרה בגן יחיד עבור 12 גנים אלה במדגם החדש חשפו כי לשמונה גנים היה נטל גדול יותר של RCVs במקרים מאשר בביקורת, אם כי Cacna1g הראו שיעורים גבוהים יותר בביקורות.

מסקנות

לסיכום, הממצאים מרמזים ZNF136 וכן STAG1גן ארגון כרומטין, בסכיזופרניה במשמעות רחבה ושישה גנים אחרים (CGREF1– BSCL2– KLC1– PCLO– SLC6A1גן איתות GABA, ו Zmynd11) ב- FDR <5%. רבים מאלה הועשרו עבור RCVs ב- ASD, DD ואפילפסיה, ותמכו בקשר שלהם לסכיזופרניה. STAG1 וכן KLC1 הראה גם התכנסות עם אותות וריאנט נפוצים. מגבלות המפתח כוללות היעדר נתונים פנוטיפיים עמוקים ותת -ייצוג של אוכלוסיות מגוונות. בסך הכל, תוצאות אלה מספקות תובנות מכניסטיות חדשות לגבי הנוירוביולוגיה המורכבת של סכיזופרניה, במיוחד משפיעות על ארגון הכרומטין המופרע בפיתוח עצבי ואיתות GABAergic.