אור השמש חיוני לבריאות האדם מכיוון שהוא עוזר לגוף לייצר רכיבים תזונתיים חיוניים, כמו ויטמין D. עם זאת, חשיפה רבה מדי לשמש עלולה להגביר באופן משמעותי את הסיכון לסרטן העור.
במחקר חדש שפורסם ב תקשורת טבעחוקרים מאוניברסיטת שיקגו גילו כיצד חשיפה ממושכת לקרינה אולטרה סגולה (UV) יכולה לעורר דלקת בתאי העור באמצעות פירוק של חלבון מפתח בשם YTHDF2. חלבון זה פועל כשומר סף במניעת תאי עור רגילים מלהפוך לסרטניים. הממצא מגלה כי YTHDF2 ממלא תפקיד מכריע בוויסות חילוף החומרים של RNA כדי לשמור על התאים במצב בריא ופותח את הדלת לפיתוח גישות חדשות פוטנציאליות למניעה וטיפול בסרטן העור.
דלקת בלתי מבוקרת גורמת לסרטן העור
בכל שנה, כמעט 5.4 מיליון אנשים בארצות הברית מאובחנים עם סרטן העור, כאשר יותר מ-90% מהמקרים מיוחסים לחשיפה מופרזת ל-UV. קרני UV עלולות לפגוע ב-DNA ולגרום ללחץ חמצוני ודלקת בתאי העור – מה שמוביל לאדמומיות, כאב ושלפוחיות, הידוע בכינויו כוויות שמש.
"אנחנו מעוניינים להבין כיצד דלקת הנגרמת מחשיפה ל-UV תורמת להתפתחות סרטן העור", אמר יו-יינג ה, דוקטורט, פרופסור לרפואה במחלקה לדרמטולוגיה באוניברסיטת שיקגו.
RNA או חומצה ריבונוקלאית היא מולקולה חיונית המסייעת להמיר מידע גנטי לחלבונים. מחלקה מיוחדת המכונה RNA לא מקודד מסדירה את ביטוי הגנים מבלי לייצר חלבונים. מולקולות אלו מתפקדות בדרך כלל בגרעין, שבו מאוחסן ה-DNA של התא או בציטופלזמה, שם מתרחשת רוב הפעילות התאית.
רמות נמוכות של YTHDF2 הופכות תאי עור רגילים לסרטניים
הוא חוקר במעבדה כיצד גורמי לחץ סביבתיים, כגון קרינת UV או ארסן במי שתייה, משפיעים על מסלולים מולקולריים ופוגעים במערכות התא, מה שמוביל לסרטן. באמצעות סקר אנזימים שונים, החוקרים מצאו שחשיפה ל-UV גורמת לירידה ניכרת ברמות YTHDF2, חלבון "קורא" הנקשר באופן ספציפי לרצפי RNA המסומנים בתג כימי המכונה N6-methyladenosin (m6א).
"כשהסרנו את YTHDF2 מתאי העור, ראינו שדלקת המופעלת על ידי UV הייתה הרבה יותר גרועה", אמר. "זה מצביע על כך שחלבון YTHDF2 ממלא תפקיד מפתח בדיכוי תגובות דלקתיות."
למרות שדלקת חיונית למלחמה בזיהומים, היא גם משחקת תפקיד מרכזי בגרימת מחלות מסכנות חיים, כולל סרטן. עם זאת, המנגנונים המולקולריים המווסתים תגובה זו, במיוחד לאחר נזק UV, אינם מובנים היטב.
YTHDF2 ברגולציה של אינטראקציות RNA שאינן מקודדות
באמצעות ניתוח מולטי-omics ומבחנים תאיים נוספים, צוות המחקר מצא כי YTHDF2 נקשר ל-RNA ספציפי שאינו מקודד המכונה U6, אשר משתנה על ידי m6A ומסווג כ-RNA גרעיני קטן (snRNA). תחת לחץ UV, תאי סרטן הראו רמות מוגברות של U6 snRNA, ו-RNAs מתוקנים אלה נמצאו באינטראקציה עם קולטן דמוי אגרה 3 (TLR3), חיישן חיסון הידוע כמפעיל מסלולים דלקתיים הקשורים לסרטן.
באופן מפתיע, אינטראקציות אלה התרחשו בתוך אנדוזומים, שבהם תאים תאיים מעורבים בדרך כלל במחזור חומרים, ולא במקום שבו U6 snRNA ממוקם בדרך כלל.
"השקענו זמן רב בבירור כיצד ה-RNA הלא-מקודד האלה מגיעים לאנדוזום, מכיוון שלא שם הם שוכנים בדרך כלל", הסביר. "בפעם הראשונה, הראינו שחלבון בשם SDT2 מעביר את U6 לתוך האנדוזום, ו-YTHDF2 נוסע איתו".
פעם גם YTHDF2 וגם m6RNA U6 מתוקן מגיע לאנדוזום, YTHDF2 חוסם את ה-RNA מלהפעיל TLR3. עם זאת, כאשר YTHDF2 נעדר – כגון לאחר נזק UV, ה-RNA נקשר בחופשיות ל-TLR3, מה שגורם לדלקת מזיקה.
"המחקר שלנו חושף שכבה חדשה של ויסות ביולוגי, מערכת מעקב באמצעות YTHDF2 המסייעת בהגנה על הגוף מפני דלקת מוגזמת ונזק דלקתי", אמר.
הממצאים עשויים לפתוח את הדלת לאסטרטגיות חדשות למניעה או טיפול בסרטן עור המושרה על ידי UV על ידי התמקדות באינטראקציות RNA-חלבון המווסתות דלקת.
המחקר, "YTHDF2 מווסת את חילוף החומרים של RNA ללא קידוד עצמי כדי לשלוט בדלקת וגידול הגידול"נתמכה על ידי מענקים מהמכונים הלאומיים לבריאות, המרכז המקיף לרפואה של אוניברסיטת שיקגו, מרכז שיקאגו לבריאות וסביבהT (CACHET), וקרן הקרן לידידי דרמטולוגיה של אוניברסיטת שיקגו.
מחברים נוספים כוללים את Seungwon Yang, Yan-Hong Cui, Haixia Li, Jiangbo Wei, Gayoung Park, Ming Sun, Michelle Verghese, Emma Wilkinson, Terresa Nam, Linnea Louise Lungstrom, Xiaolong Cui, Tae Young Ryu, Jing Chen, Marc Bissonnette, and Chuan He מאוניברסיטת שיקגו.
