מחקר משנת 2022 המצביע על כך שחסימת מולקולה בודדת יכולה להגן מפני מחלה קשה ב-COVID-19 הובילה למענק פדרלי בסך 15 מיליון דולר התומך במאמץ מקיף ללמוד יותר – עם מציאת פתרון ל-COVID הארוך במרכז המחקר החדש.
מאז פרסום המחקר ההוא, מדענים מאוניברסיטת אוהיו סטייט בחנו כיצד נגיף ה-SARS-CoV-2 הגורם ל-COVID-19 גורם לפעילות ההרסנית של המולקולה האנושית הזו, והתוו את סדרת הצעדים הדרושים לתיאור מלא של מה שקורה – גם כן. כאסטרטגיות פוטנציאליות לעצור את הנזק.
המענק מהמכוני הבריאות הלאומיים (NIH) יממן את החתירה של חמש שנים אחר תשובות סופיות ופיתוח דרכים חדשות לטיפול בזיהומי SARS-CoV-2 חריפים, ובאופן אידיאלי, להדוף את הקורונה הארוכה. הפרס הוא הגדול מסוגו המממן מחקר מחלות זיהומיות במדינת אוהיו.
המחקר שפורסם ב-2022 הראה בעכברים שנדבקו ב-SARS-CoV-2 שחסימת מולקולה זו, אנזים הנקרא קספאז 11, הביאה לירידה בדלקת ובפגיעה ברקמות ולפחות קרישי דם בריאות של בעלי החיים. החוקרים מצאו גם שהגרסה האנושית של האנזים, הנקראת קספאז 4, באה לידי ביטוי גבוה בחולי COVID-19 המאושפזים ביחידה לטיפול נמרץ – מה שמאשר את הקשר של המולקולה למחלה קשה.
העבודה החדשה שממומנת על ידי ה-NIH תרחיב את החקירה אל מעבר לריאות בהתבסס על תחזיות כי בתגובה לזיהום הנגיפי, לקספאז 11 יש השפעות מורכבות במספר תאים: מגביר את הדלקת בגוף ובמוח, מפריע לתגובה החיסונית ומוביל לקרישים בכלי דם קטנים. הצוות גם יחקור כיצד זיהום ב-SARS-CoV-2 מעצב שינויים ב-RNA המארח והנגיפי, המתרחשים במהלך הפעלת גנים ומשנים את תפקודי התא.
רבים מהתאים המושפעים שנחקרים קשורים לתגובה החיסונית – הן התגובה המולדת, קו ההגנה הראשון של הגוף מפני כל פולש זר, והן התגובה ההסתגלותית, שהיא תגובה מאוחרת יותר, ספציפית לפתוגן נתון. החוקרים יבחנו גם תאים המצפים את משטחי האיברים ודפנות כלי הדם (תאי אפיתל ואנדותל, בהתאמה) וכן שינויים ב-RNA.
כששולפים את הכל ביחד, להציע לקהילה המדעית הבנה בסיסית של מה קורה לכל תא ולכל איבר במהלך SARS-CoV-2 הוא הישג בפני עצמו."
אמל עאמר, פרופסור לזיהום חיידקי וחסינות במכללה לרפואה במדינת אוהיו והחוקר הראשי ליצירת קשר בנושא המענק
"ברגע שאתה יודע את המנגנון, אז אתה יכול לתכנן מה לכוון, לאן למקד אותו וכיצד למקד אותו כדי לצמצם את הנזק שנגרם", אמר עאמר. "וזה נחוץ במיוחד עבור נגיף הקורונה הארוך – זה יכול להיות במוח, זה יכול להיות בשרירים, זה יכול להיות בכל דבר ובכל דבר – וזה היבט חשוב של המחלה."
הפרס הפדרלי הוא מענק פרויקט מחקר רב-ראשי (PI) המורכב משלושה פרויקטים מדעיים וארבע פעילויות ליבה (ראה תיאורים להלן). יחד עם עאמר, אסטל קורמט-בויאקה וג'יאנרונג לי, שניהם פרופסורים לביו-מדעים וטרינריים במדינת אוהיו, הם חברי MPI על היוזמה. הקבוצה כוללת גם מומחים אחרים ממדינת אוהיו, בית החולים הלאומי לילדים ואוניברסיטת שיקגו.
עאמר הוא מומחה לחסינות מולדת שחוקר את קבוצת המולקולות הנקראות דלקות מזה שנים. היא תוביל מחקרים על תפקידו של קספאז 11, שהוא אנזים הקשור לדלקת, בגרימת דלקת במוח ובריאות המניעה את המשחק המזיק בין התגובה החיסונית המולדת להיווצרות קרישי דם.
קורמט-בויאקה היא מומחית בביולוגיה, פיזיולוגיה ופתולוגיה של הריאות, ותפקח על מחקרים על סוגי התאים המרובים שתפקודיהם מושפעים, בעיקר לרעה, מנוכחות קספאז 11 במהלך זיהום ב-SARS-CoV-2.
"בנוסף לחקר העכברים, נשתמש גם בדגימות תאים אנושיים שיאפשרו לנו לנתח מנגנונים ברמה התאית", אמרה. "גישה לתאי אפיתל ראשוניים אנושיים היא כוח מכיוון שאלו התאים שהנגיף מדביק קודם."
לי הוא וירולוג שחוקר נגיפים בדרכי הנשימה כבר יותר מ-25 שנה. הוא ועמיתיו ימפו שינויים ב-RNA הנגרמות על ידי SARS-CoV-2 בתאי מארח ויעבדו על מעכבי ניסוי של מולקולות המעוררות את השינויים ב-RNA כאסטרטגיה לדכא את יכולת הנגיף ליצור עותקים של עצמו בתאים נגועים. הצוות יפתח ויבדוק שינוי RNA וחוסמי קספאז 11 כדי להפחית באופן סינרגטי את שכפול, הפתולוגיה והקרישה של SARS-CoV-2, להגן על רקמות ולמנוע ייצור יתר של חלבונים מעודדי דלקת הנקראים ציטוקינים.
"שני הגורמים העיקריים למוות מ-COVID הם סערת הציטוקינים ושכפול נגיפים בלתי מבוקרת", אמר לי. "אם אנחנו מעכבים רק אחד מאלה, זה לא אידיאלי. אם אנחנו מעכבים את שניהם, זה יכול להוביל לגישה טיפולית טובה יותר".
בהתבסס על נתונים שנאספו מאז המחקר של 2022, חסימת קספס 11 נותרה מטרה עיקרית – אך גיבוש התרופה הנכונה לעשות זאת דורש את המידע שייחשף על ידי הפרויקטים המשולבים. למרות שעכברים חסרים את הגן כדי לגרום לקספאז 11 להיראות ולהתנהג כרגיל, צוות המחקר רוצה לאפס מעכבים המהווים את הסיכון הנמוך ביותר לתופעות לוואי.
"כאשר מעכבים קספאז 11, נפטרים מציטוקינים רבים, הפוגעים ברקמת הריאה ובמחסום הדם-מוח וברקמת המוח", אמר עאמר. "השילוב של זה יחד עם עצירת השכפול הנגיפי יהיה יעיל מאוד בהפחתת מקרי מוות ומחלות קשות מזיהום SARS-CoV-2, והפחתת התסמינים שלאחר הזיהום שחווים אנשים עם נגיף קורונה ארוך".
עריכת מחקרים בו-זמנית במסלולים שונים יאיץ את קצב המחקר, אמר פרוספר בויאקה, יו"ר מדעי הביו-וטרינריים במדינת אוהיו ומנהיג אחד משלושת הפרויקטים. מומחית לחסינות אדפטיבית שהיא שחקן מרכזי בחסינות אנטי-ויראלית, Boyaka תספק גם אסטרטגיה להתמודדות עם תאי חיסון הנקראים נויטרופילים כדי למנוע תגובות חיסוניות מחריפות.
"COVID ארוך הוא מורכב ביותר. והדרך שבה אנחנו עושים מדע היא להבין מנגנונים – אבל בגלל המומחיות הקולקטיבית שלנו והכלים שיש לנו, ניגש לתחום אחד או שאלה אחת בכל פעם", אמר. "קיומה של צוות כמו זה מאפשר לנו להסתכל על האינטראקציות והתהליכים הללו בו-זמנית על ידי מומחים בתחומים שונים, מה שמגדיל את הסיכוי שנלכד מידע שיהיה קשה ללכוד אחרת. לכן אני חושב שהתוצאה היא צפוי להיות מועיל יותר מאשר אם כל פרויקט היה נעשה בנפרד או בנפרד".
שיאולי ג'אנג, פרופסור חבר-קליני במחלקה לאינפורמטיקה ביו-רפואית ובמרכז לביו-סטטיסטיקה במדינת אוהיו, הוא צוות מדען במגוון רחב של תחומי מחקר ביו-רפואיים, בעיקר בסרטן ובזיהום וחסינות מיקרוביאליים. עם מומחיות הנעה מתכנון ניסוי לניתוח נתונים ביו-אינפורמטיקה וביואינפורמטיקה, היא תפקח על כל הניתוח הביו-אינפורמטי והסטטיסטי במענק הפרויקט.
עאמר ציין כי מענקי התוכנית הם תחרותיים מאוד, ובקשות מוצלחות הן אלו המוכיחות של-PIs יש רקורד של עבודה משותפת על מחקר משמעותי – אינדיקציה לכך שהצוות יעבוד יחד ביעילות למשך המענק.
"בהיותנו במדינת אוהיו, יש לנו אנשים שמתמחים בכל מה שהיינו צריכים עבור המענק הזה, וסיפקנו רשימה ענקית של פרסומים שחזרו 10 שנים אחורה, המראה שעבדנו ברציפות יחד ופרסמנו יחד על מדע חדשני", אמרה. "וה-NIH היה משוכנע שהקבוצה הזו היא זו שיכולה לעשות את זה".
תואר הענק: "תפקידו של הדלקת הלא קנונית בפתולוגיה ובקרישה בתיווך SARS-CoV-2."
- פרויקט 1: תפקידו של קספאז 11 בפתולוגיות ריאות הנגרמות על ידי SARS-CoV-2 והגנה חיסונית ארוכת טווח (מנהיג הפרויקט: פרוספר בויאקה; חוקרים משותפים: אסטל קורמט-בויאקה, ג'ייקוב יונט)
- פרויקט 2: אימונוטרומבוזה תלוית קספאז 11 ודלקת עצבית במהלך זיהום ב-SARS-CoV-2 (מנהיגת הפרויקט: אמל עאמר; חוקרים שותפים: סטפני סבו, אנדריאה טדסקי)
- פרויקט 3: שינויים ב-RNA התלויים ב-Caspase 11 ותפקידם בפתולוגיות מרובות איברים (מנהיג פרויקט: Jianrong Li; חוקרים משותפים: Mark Peeples, Chuan He)
- ליבה אדמיניסטרטיבית (מנהיגת ליבה: אמל עאמר; חוקרים משותפים: אסטל קורמט-בויאקה, ג'יאנרונג לי)
- ליבת ביו-סטטיסטיקה וביואינפורמטיקה (מנהיג ליבה: Xiaoli Zhang; חוקרים שותפים: Maciej Pietrzak, איימי ווב)
- ריאגנטים ביולוגיים וליבת זיהום (מנהיג ליבה: Jianrong Li; חוקר שותף: מארק פיפלס)
- ליבת גזירת ותחזוקה של תאים (מנהיגת ליבה: אסטל קורמט-בויאקה; חוקרת משותפת: סנטיאגו פרטידה-סנצ'ז)
