בפרספקטיבה עדכנית שפורסם בכתב העת של אגודת האלצהיימר אלצהיימר ודמנציהחוקרים מבריטניה ומהולנד בחנו את היתרונות, החסרונות והאתגרים הקשורים בשימוש בתרופות אימונותרפיות עמילואיד לטיפול במחלת אלצהיימר מוקדמת מהעדשה הקלינית ומנקודות המבט של מערכות הבריאות ובריאות האוכלוסייה.
פרספקטיבה: התחשבות באתגרים לתרופות החדשות לאלצהיימר: פרספקטיבות קליניות, אוכלוסיות ומערכת הבריאות. קרדיט תמונה: חואן גארטנר / Shutterstock
פרספקטיבה קלינית של אימונותרפיה עמילואיד
אימונותרפיה עמילואידית כוללת שימוש בנוגדנים המכוונים לחלבון העמילואיד β כדי למנוע הצטברותו ויצירת פלאק עמילואיד, אחד מסימני ההיכר העיקריים של מחלת האלצהיימר. האישור האחרון של טיפול עמילואיד על ידי מינהל המזון והתרופות של ארצות הברית (ארה"ב) היה שנוי במחלוקת עקב דיווחים על תופעות לוואי וחוסר בהירות לגבי ההשפעות ארוכות הטווח של שיטת טיפול זו.
שני ניסויי השלב השלישי של תרופות האימונותרפיה העמילואידית donanemab ו-lecanemab דיווחו כי בהשוואה לפלסבו, התרופות הצליחו בהורדת שיעור הירידה התפקודית והקוגניטיבית. עם זאת, גדלי ההשפעה שנצפו נמצאים הרבה מתחת לסף המינימלי לחשיבות קלינית.
החוקרים גם הבחינו שרק 80% מהמשתתפים השלימו את הניסויים הקליניים, ושיעורי הנשירה היו גבוהים יותר בקבוצות ההתערבות מאשר בקבוצות הפלצבו, מה שעלול היה להטות את התוצאות לטובת אימונותרפיה עמילואיד.
יתר על כן, תופעות לוואי כגון הפרעות הדמיה הקשורות לעמילואיד או ARIA, כולל דימום ובצקת במוח, דווחו בקרב קרוב ל-30% מהמשתתפים. הניסויים ב-donanemab דיווחו על שלושה מקרי מוות כתוצאה מ-ARIA, בעוד שהארכת הניסוי הפתוחה ל-lecanemab דיווחה על שני מקרי מוות עקב שטפי דם ודלקת הקשורה לעמילואיד.
אנשים שנושאים את האלל אפוליפופרוטאין E4 (APOE4) שהיו בסיכון גבוה יותר למחלת אלצהיימר הראו גם שיעורים גבוהים יותר של תגובות שליליות ושיעורי תגובה נמוכים יותר לטיפול, מה שמעיד על כך שיש צורך בבדיקה גנטית לפני שמומלץ כאופציה טיפולית של אימונותרפיה עמילואיד.
יתר על כן, אימונותרפיה עמילואיד מבוססת על השערת מפל העמילואיד, אשר מעידה על הצטברות עמילואיד במוח כגורם לדמנציה. בעוד שטיפול זה מבוסס על ההשערה שפינוי הצטברות עמילואיד לאורך זמן יאט את התקדמות המחלה, ההשפעות ארוכות הטווח של טיפול זה נותרו בלתי ידועות.
השלכות על בריאות האוכלוסייה
המשתתפים גויסו לניסויי שלב III עבור תרופות אימונותרפיה עמילואיד בהתבסס על אבחנות של דמנציה קלה או הפרעות קוגניטיביות קלות ורמות עמילואיד מוגברות האופייניות למחלת אלצהיימר מוקדמת. הניסויים ב-donanemab גם גייסו משתתפים בהתבסס על רמות גבוהות של חלבון טאו.
ההדרה של חולי מחלת אלצהיימר עם מחלות נלוות וקו-נוירופתיות פירושה שכדי למקסם את היעילות, ניסויי שלב III אלו התמקדו בקבוצה הומוגנית ביותר, מה שקשה להכליל את הממצאים לאוכלוסייה הרחבה יותר של חולי אלצהיימר. ההדרה של חולים עם פתולוגיות דמנציה מעורבות השפיעה גם על ישימות הממצאים על אוכלוסיית החולים הכללית.
הנתונים מהניסויים הקליניים הללו היו בניגוד לסיקור העיתונות של תרופות אלו, שטען כי לתרופות אימונותרפיה עמילואידיות יש יישום רחב. עם זאת, נתוני הניסוי הצביעו על כך שאחוז קטן מאוד מחולי מחלת האלצהיימר עמדו בקריטריונים לזכאות לניסויים.
הגיל הממוצע של אוכלוסיית הניסוי היה גם צעיר מהגיל הממוצע של אוכלוסיית חולי האלצהיימר העולמית, מה שהפחית עוד יותר את יכולת ההכללה של התוצאות. החוקרים מאמינים כי הבלעדיות של אוכלוסיית המחקרים הקליניים, בשילוב עם גדלי ההשפעה הקטנים שדווחו על ידי הניסויים, מציבים אתגרים ספציפיים לתרגום היעילות ליתרונות עבור סולם האוכלוסייה הרחב.
נקודות מבט מתחום הבריאות
החוקרים דנו בתרופות אימונותרפיה עמילואיד שאושרו כיום לשימוש קליני ובקבלת תרופות אלו בקרב אוכלוסיית חולי מחלת האלצהיימר. התרופות הנוכחיות שאושרו על ידי ה-FDA כוללות אדוקנומאב, לקנמאב ודוננמאב.
בעוד ש-aducanumab אושרה בהתבסס על פינוי עמילואיד מוצלח כנקודת קצה, הקליטה הנמוכה של התרופה הביאה להפסקת ניסויי שלב IV ולהפסקת שיווק האדוקנומאב על ידי ביוג'ן בארה"ב. הן לקנמב והן דונאנמאב אושרו ללא התוויות נגד למטופלים. עם מחלות נלוות או קו-נוירופתולוגיות. עם זאת, ההמלצות כוללות זהירות בעת רישום תרופות אלו לאנשים בסיכון גבוה לדימום או לאלו הנושאים את האלל בסיכון גבוה APOE4.
נקודת המבט של מערכת הבריאות של אימונותרפיה עמילואיד בחנה גם את הדרישות הכספיות והמשאביות לשיטת הטיפול. אלה כללו סריקות טומוגרפיה פליטת פוזיטרונים (PET), דקירות מותניות להערכת סמן עמילואיד, הערכות קליניות שונות, סריקות הדמיית תהודה מגנטית לאיתור הצטברות עמילואיד, ובדיקות גנטיות לאלל APOE4 בעל סיכון גבוה כדי לקבוע כשירות לטיפול.
הנטל הכספי והמשאבי המשמעותי של תהליך האבחון לקביעת הזכאות לטיפול אימונותרפי עמילואיד והדרישות הבאות למתן טיפול, לרבות מרכזים מיוחדים לביצוע עירויים, מוסיפים גם הם לאתגרים בהפיכת השיטה לכדאית במדינות בעלות הכנסה בינונית עד נמוכה.
מסקנות
בסך הכל, באמצעות מאמר פרספקטיבי זה, הציגו החוקרים מבט תמציתי על האתגרים הנוכחיים בהפיכת אימונותרפיה עמילואיד לאפשרות טיפול ישימה ובמחיר סביר עבור מחלת אלצהיימר בשלב מוקדם.
בעוד שהמחקר לפיתוח אפשרויות טיפול יעילות יותר למחלת אלצהיימר נמשך, הדעה הנוכחית לגבי אימונותרפיה עמילואיד היא שיש לטפל בכמה דאגות ואתגרים קליניים, בקנה מידה של אוכלוסיה ובריאות על מנת להפוך אותה לאופציה טיפולית חיובית.
