סרטן השד שומר על מעמדו כממאירות הנפוצה ביותר בקרב נשים ברחבי העולם, כאשר סרטן שד משולש-שלילי (TNBC) המייצג את הסוג העמיד ביותר לטיפול כתוצאה מיעדים טיפוליים מוגבלים והישנות תכופה. "אפקט וורבורג" – שם תאי סרטן מטבוליזציה של גלוקוז באופן עדיף ללקטט אפילו עם חמצן קיים – יוצרת מיקרו -סביבה חומצית שמטפחת גרורות וחוסמת תגובות חיסוניות. תהליך הלקטילציה החדש שהתגלה, בו לקטט משנה חלבונים והיסטונים, מוסיף שכבה נוספת של מורכבות לביולוגיה סרטנית על ידי השפעה ישירה של דפוסי הפעלת גנים. בעוד שלאימונותרפיות יש אפשרויות טיפול מתקדמות, התאמות מטבוליות ממשיכות לערער את יעילותן. בהתחשב באתגרים הבלתי פתורים הללו, החוקרים מדגישים את הצורך הקריטי לחקור מנגנונים מונעי לקטט לפיתוח טיפולים מהדור הבא.
פורסם (doi: 10.20892/j.issn.2095-3941.2025.0173) ב ביולוגיה סרטנית ורפואהחוקרים מהאוניברסיטה הרפואית של נאנג'ינג ואוניברסיטת ג'ג'יאנג ניתחו באופן שיטתי למעלה מ -120 מחקרים שנערכו לאחרונה על חילוף החומרים הלקטט בסרטן השד. הסקירה שלהם מזהה לקטילציה-שינוי חדש לאחר התרגום-כמניע מרכזי בהתקדמות הגידול באמצעות ויסות אפיגנטית. הצוות מפרט כיצד שינויים הנגרמים על ידי לקטט משנים את תפקוד חלבון הן בתאי סרטן והן ברכיבי החיסון בתוך המיקרו-סביבת הגידול. על ידי מיפוי מנגנונים אלה על פני תת-סוגים מולקולריים שונים, הם מציעים יעדים ניתנים לפעולה הכוללים מעכבי דה-הידרוגנז לקטט וחומרים חסימת לקטילציה שיכולים להתגבר על מגבלות הטיפול הנוכחיות, במיוחד עבור חולי TNBC.
המחקר קובע כי הצטברות לקטט מפעילה מסלולי פרו-גידולים מרובים: (1) החמצת המיקרו-סביבה לקידום הפלישה באמצעות מטלופרוטאינזים מטריקס; (2) לגרום לדיכוי חיסוני באמצעות ויסות PD-L1 וקיטוב מקרופאג M2; (3) גירוי אנגיוגנזה באמצעות איתות VEGF. תהליך הלקטילציה המאופיין לאחרונה משנה את שני ההיסטונים (למשל, H3K18LA, H4K12LA) ומדכאי גידולים קריטיים כמו P53, כאשר אנזים AARS1 זוהה כמגשר הראשוני.
ב- TNBC, שקית לקטילציה משתיקה גנים מדכאי גידולים תוך הפעלת מסלולי אונקוגניים, ויוצרת אפקט "להיט כפול". מתאם קליני מראים כי חולים עם סמני לקטילציה גבוהים הם בעלי שיעורי הישרדות גרועים יותר של 3.5X. מבחינה טיפולית, אוקסידאז לקטט-חלקיקי ננו-חלקיקים בשילוב עם siRNA PD-L1 הדגים 68% הפחתת גידול במודלים של עכברים על ידי התייחסות בו זמנית מנגנוני ההתחמקות מטבולית וחיסונית.
מבחינה אבחנתית, הצוות פיתח חתימת מטבוליזם של לקטט 24 גנים המנבאים במדויק את תגובת הטיפול. ראוי לציין כי רמות הלקטט שהתגלו באמצעות MRI לא פולשני מתואמות חזק עם אגרסיביות גידולית חיובית HER2, מה שמרמז על פוטנציאל כסמן ביולוגי של ניטור. ממצאים אלה מציבים אסטרטגיות להורדת לקטט כאל תוספות בר-קיימא לטיפולים קיימים.
לקטט הוא כבר לא רק מוצר פסולת – זהו רגולטור אמן של התקדמות סרטן. עבודתנו חושפת כיצד לקטילציה יוצרת סביבה מתירנית לגידולים על ידי שינוי בו זמנית התנהגות תאי סרטן והשבית מעקב חיסוני. ההשלכות הקליניות הן עמוקות: מיקוד למסלולי מסלולים אלה עשוי להועיל ל -15% -20% מחולי סרטן השד עם TNBC, אשר כיום חסרות אפשרויות יעילות. כעת אנו משתפים פעולה כדי לתרגם את הממצאים הללו לניסויים בשלב I של מעכבי לקטילציה. "
ד"ר ג'יאן וו, סופר מקביל
המחקר מציע שלוש הזדמנויות קליניות מיידיות: (1) החזרת תרופות מטבוליות קיימות כמו מעכבי LDH לטיפולים משולבים; (2) פיתוח עוקבי חיות מחמד ספציפיים ללקטילציה לצורך הדמיה מדויקת; (3) יצירת ביופסיות נוזליות מבוססות לקטילציה לגילוי הישנות מוקדמת. חברות התרופות כבר בוחנות מולקולות קטנות הממוקדות ללקטילציה בתיווך AARS1.
