למידת מכונה חושפת כיצד פרופילי מטבוליטים מנבאים הזדקנות ובריאות

נתוני מטבוליטים ובינה מלאכותית משתלבים כדי להגדיר מחדש את האופן שבו אנו מודדים את ההזדקנות ומחזות טווחי בריאות.

מחקר: גיל מטבולומי (MileAge) מנבא בריאות ותוחלת חיים: השוואה של אלגוריתמים מרובים של למידת מכונה. קרדיט תמונה: סרגיי טרסוב / Shutterstock

במחקר שפורסם לאחרונה בכתב העת התקדמות המדעחוקרים בקינגס קולג' בלונדון חקרו שעוני הזדקנות מטבולומיים באמצעות מודלים של למידת מכונה שהוכשרו על נתוני מטבוליט פלזמה מהביובנק של בריטניה (בריטניה). מטרת המחקר הייתה להעריך את הפוטנציאל של שעוני הזדקנות מטבולומיים בחיזוי תוצאות בריאותיות ותוחלת חיים על ידי השוואת הדיוק, החוסן והרלוונטיות שלהם לאינדיקטורים של הזדקנות ביולוגית מעבר לגיל הכרונולוגי.

רֶקַע

הזדקנות ביולוגית, נבדלת מהגיל הכרונולוגי, משקפת נזק מולקולרי ותאי המשפיע על בריאות ועל רגישות למחלות. גיל כרונולוגי לבדו אינו יכול לתפוס את השונות במצבים פיזיולוגיים הקשורים להזדקנות בין אנשים. עם זאת, ההתקדמות האחרונה בטכנולוגיות אומיקס, במיוחד מטבולומיקה, הציעו תובנות לגבי הזדקנות ביולוגית באמצעות פרופיל מולקולרי.

מטבוליטים, או מולקולות קטנות ממסלולים מטבוליים, יכולים לספק הערכות של בריאות פיזיולוגית וקשורים לתוצאות הקשורות להזדקנות, כגון מחלות כרוניות ותמותה. מחקרים קודמים מצאו מתאם בין נתונים מטבולומיים להזדקנות, אך הוגבלו על ידי גדלי מדגם וסמנים מוגבלים.

מאמצים אחרונים להפיק "שעונים מזדקנים" באמצעות למידת מכונה מנתוני אומיקס הוכיחו כוח ניבוי משמעותי לתוצאות בריאותיות. עם זאת, ממשיכים להיות אתגרים באופטימיזציה של מודלים אלה לדיוק ופרשנות, במיוחד באמצעות מטבולומיקה.

המחקר הנוכחי

המחקר הנוכחי השתמש בספקטרוסקופיה של תהודה מגנטית גרעינית (NMR) כדי לנתח נתוני מטבוליטים בפלזמה מה-Biobank הבריטי, בהשתתפות 225,212 משתתפים בין הגילאים 37 ו-73 שנים. קריטריוני ההכללה כללו הריון, חוסר עקביות בנתונים וערכי מטבוליטים קיצוניים. מערך הנתונים הקיף 168 מטבוליטים המייצגים פרופילי שומנים, חומצות אמינו ומוצרי גליקוליזה.

החוקרים יישמו 17 אלגוריתמים של למידת מכונה, כולל רגרסיה ליניארית, מודלים מבוססי עצים וטכניקות אנסמבל, על מערך הנתונים כדי לפתח שעוני הזדקנות מטבולומיים. הם גם השתמשו בגישת אימות צולב מקוננת קפדנית כדי להבטיח הערכת מודל חזקה.

חלק משלבי העיבוד המקדים העיקריים כללו טיפול בערכי מטבוליטים חריגים ותיקון הטיות חיזוי גיל הטבועות במודלים. המודלים הניבויים נועדו להעריך גיל כרונולוגי באמצעות פרופילים של מטבוליטים, וההבדלים בין הגילאים החזויים והממשיים הוגדרו כ"דלתא של מיילאייג'". תיקונים סטטיסטיים יושמו בהרחבה כדי להסיר הטיות שיטתיות ולשפר את דיוק הניבוי, במיוחד עבור טווחי גיל צעירים ומבוגרים יותר.

המודלים הוערכו עבור דיוק חזוי באמצעות מדדים כגון שגיאה מוחלטת ממוצעת (MAE), שגיאה מרובעת ממוצעת (RMSE) ומקדמי מתאם. לדוגמה, מודל הרגרסיה הקוביסטית השיג MAE של 5.31 שנים, תוך ביצועים טובים יותר ממודלים אחרים כמו ספליין רגרסיה אדפטיבית רב-משתנית (MAE = 6.36 שנים). ניתוח נוסף התאים את התחזיות כדי להסיר הטיות שיטתיות ולשפר את ההתאמה שלהן לגיל הכרונולוגי.

לימודי עיצוב וסקירה. (א) סקירה כללית של גישת האימות הצולבת המקוננת. MAE, מתכוון לשגיאה מוחלטת; RMSE, שגיאה ריבועית ממוצעת. (ב) היסטוגרמה של התפלגות הגיל הכרונולוגית של המדגם האנליטי. המצב הסטטיסטי (גיל, 61 שנים) מוצג באדום. (ג) התפלגות רמות המטבוליטים לפי גיל כרונולוגי, המראה עלילות פיזור של כל התצפיות ועיקולים חלקים (שימו לב להבדל בסולם ציר ה-y). העקומות החלקות נאמדו באמצעות מודלים תוספים כלליים, עם אזורים מוצללים התואמים ל-95% רווחי סמך (CIs). GlycA, גליקופרוטאין אצטילים. (ד) עלילת פיזור המראה את יחס הסיכון (HR) לתמותה מכל סיבה ואת הבטא לגיל כרונולוגי הקשור להפרש SD אחד ברמות המטבוליטים. מטבוליטים שהיו להם קשרים מובהקים סטטיסטית הן עם הגיל הכרונולוגי והן לתמותה מכל הסיבות מוצגים בסגול.

תוצאות

הממצאים הצביעו על כך שעוני הזדקנות מטבולומיים שפותחו מפרופילי מטבוליטים בפלזמה יכולים להבדיל ביעילות בין הזדקנות ביולוגית להזדקנות כרונולוגית. מבין המודלים השונים שנבדקו במחקר, מודל הרגרסיה המבוסס על כללים קוביסטים סיפק את הקשרים הניבויים החזקים ביותר עם סמני בריאות ותמותה וגבר על שאר האלגוריתמים בדייקנות ובחוסן.

בנוסף, ערכי דלתא חיוביים של MileAge, שהצביעו על הזדקנות מואצת, היו קשורים לשבריריות, טלומרים קצרים יותר, תחלואה גבוהה יותר וסיכון מוגבר לתמותה. באופן ספציפי, עלייה של שנה בדלתא של מייל-אייג' תאמה לעלייה של 4% בסיכון לתמותה מכל הסיבות, כאשר יחסי סיכונים (HR) עולים על 1.5 במקרים קיצוניים.

יתרה מכך, המחקר הראה שאנשים עם הזדקנות מואצת נוטים יותר לדווח על מצב בריאותי נמוך יותר ולחוות מחלות כרוניות. קשרים עם שבריריות וטלומרים היו בולטים במיוחד, כאשר כמה הבדלים היו שווים לפער של 18 שנים בציוני מדד השבריריות. מעניין לציין שנשים הציגו דלתות מייל-אייג' גבוהות מעט יותר מגברים ברוב הדגמים.

המחקר גם אישר את הטבע הלא ליניארי של קשרים בגיל המטבוליטים והדגיש את התועלת של תיקונים סטטיסטיים בשיפור דיוק הניבוי. בנוסף, השוואת סמני ההזדקנות הקיימים הראתה ששעוני הזדקנות מטבולומיים תפסו אותות ייחודיים הרלוונטיים לבריאות ולעתים קרובות היו מעלים על המנבאים הפשוטים יותר. עם זאת, התוצאות הדגישו שהזדקנות מואטת (דלתא שליליות של מיילאייג') לא תורגמה באופן עקבי לתוצאות בריאותיות טובות יותר, מה שהדגיש את המורכבות של מדדי הזדקנות ביולוגיים.

מסקנות

בסך הכל, המחקר הוכיח את התועלת של שעוני הזדקנות מטבולומיים בחיזוי הזדקנות ביולוגית ותוצאות בריאותיות נלוות. על ידי השוואת אלגוריתמים מרובים של למידת מכונה, הממצאים הראו גם את הביצועים המעולים של המודל המבוסס על כללים קוביסטים בקישור גילאים שמקורם במטבוליטים לסמני בריאות ותמותה.

התוצאות הצביעו על כך שלשעוני הזדקנות מטבולומיים יש פוטנציאל לניהול בריאות פרואקטיבי וריבוד סיכונים והדגישו את הצורך באימות נוסף על פני אוכלוסיות מגוונות ונתונים אורכיים ליישום קליני רחב יותר. מחקר זה מציב רף חדש לפיתוח אלגוריתמים, הממחיש כיצד פרופילים מטבולומיים יכולים להציע תובנות מעשיות לגבי הזדקנות ובריאות.