בראיון זה, NewsMedical מדבר עם צ'או מא, Ph.D., עוזר מחקר בבית הספר להנדסה טנדון של אוניברסיטת ניו יורק. שוחחנו לראשונה עם ד"ר מא ב-SLAS 2022; השיחה הזו נועדה לחקור כיצד המחקר החשוב הזה התפתח ולאן הוא מועד.
לקראת הצגתו ב-SLAS 2024, ד"ר מא חולק תובנות לגבי הטכנולוגיה החדשנית שלו "לוקמיה-על-צ'יפ", השפעתה על טיפול בתאי T ב-CAR ועתיד הרפואה המותאמת אישית בטיפול בלוקמיה.
ראשית, אנא הצג את עצמך ותאר את הקריירה שלך עד היום. ליתר דיוק, אנא ספק לנו סקירה כללית של המחקר הנוכחי שאתה מציג ב-SLAS 2024.
תודה שהזמנת אותי שוב לדון בהתקדמות האחרונה שלנו בנושא "לוקמיה על שבב" עבור מודלים והקרנה של טיפול בתאי CAR T. שמי צ'או מא. נכון לעכשיו, אני עוזר מחקר במחלקה להנדסת מכונות וחלל בבית הספר להנדסה טנדון של אוניברסיטת ניו יורק.
העברת תאי T מאמצת CD19 CAR (Chimeric Antigen Receptor) הופיעה כטיפול מוצלח שאושר על ידי ה-FDA ללוקמיה לימפובלסטית חריפה (B-ALL). עם זאת, שיעור הישנות גבוה של 30~60% מהטיפול בתאי T ב-CAR נותר נושא מרכזי. ליכולת להעריך באופן פרה-קליני את הפונקציונליות של תאי T-CAR ולנתח את מנגנוני ההישנה של תאי T-אימונותרפיה ב-CAR תהיה משמעות רבה אך מאתגרת במודלים הנוכחיים של בעלי חיים.
כדי למלא את הפער בין מחקרים בבעלי חיים לתרגום קליני, הקמנו כאן "לוקמיה-על-שבב" מבוסס מיקרו-נוזליות תלת-ממדית, חיסונית אורגנוטיפית כדי לספק תוצאות רלוונטיות לבני אדם של אימונותרפיה של תאי T-CAR לפני מתן קליני, וזה מה שאני יציג ב-SLAS 2024.
פלטפורמה פרה-קלינית ייחודית זו מאפשרת פרדיגמה חדשה של קליני בניסוי, המספקת הערכה מדויקת, אמינה ורב-ממדית של טיפול בתאי CAR T, שניתן להרחיב בקלות להערכת אימונותרפיות רבות אחרות גם לסוגי סרטן דם שונים. כגידולים מוצקים והלאה.
קרדיט תמונה: orodenkoff/Shutterstock.com
ד"ר מא, מאז הראיון הקודם שלנו לפני שנתיים, האם אתה יכול להדגיש את ההתקדמות המשמעותית ביותר בטכנולוגיית הלוקמיה-על-שבב שלך?
הייתי אומר להרחיב את היישום של טכנולוגיית לוקמיה על שבב מכימותרפיה קונבנציונלית לטיפולים חדשים, במיוחד באימונותרפיה של תאי CAR T.
כיצד השפיעו ההתפתחויות במחקר שלך בשנתיים האחרונות על ההבנה של מנגנוני הישנות אימונותרפיה של תאי T מסוג CAR?
הבנו מודל של תוצאות קליניות שונות של טיפולים בתאי CAR T על-שבב. בנוסף, מצאנו שגיוס של המערכת החיסונית במהלך הפעלת תאי CAR T עשוי לקדם תגובה של תאי CAR T על השבב.
בהקשר של הממצאים האחרונים שלך, מה הם האתגרים הנוכחיים במודלים של עמידות ללוקמיה והישנה על הלוקמיה-על-שבב?
האתגר הראשון, הייתי אומר, הוא לממש תרבות ארוכת טווח שיכולה לאפשר מחקר כרונולוגי של תאי CAR T. שנית, המערכת שלנו בנויה כיום עם תאים ראשיים מסחריים וקווי תאים. לפיכך, נצטרך מדגם מקבוצה גדולה של מטופלים כדי לייצג את ההטרוגניות של המטופל ולאפשר את הדיוק של טיפול מותאם אישית.
לבסוף, אופן המודל של עמידות טיפול נרכשת לטיפול בתאי CAR T על-שבב נותר מאתגר למדי. זה מחייב הן פיתוח טכני חדשני והן הבנה מעמיקה של פתוביולוגיה של לוקמיה ואימונולוגיה של תאי T.
האם אתה יכול לדון בתובנות חדשות שהצוות שלך גילה לגבי שינויים מולקולריים ותאיים במהלך תוצאות קליניות שונות של טיפול בתאי T ב-CAR?
כפי שדנו בשאלה 3, המחקרים שלנו יצרו מודל של תוצאות קליניות שונות של טיפולים בתאי CAR T על-שבב. יישום אחד שהבנו בשבב הוא ששילוב של IL-18 בתכנון CAR יכול לשפר את תפקוד תאי CAR T, מה שעשוי לשפר את התוצאה של חולים שתוצרי תאי CAR T הנוכחיים שלהם סובלים מתפקוד נמוך.
בנוסף, גיוס המערכת החיסונית במהלך הפעלת תאי CAR T יכול לקדם תגובה של תאי CAR T על השבב.
כיצד התפתח שבב הלוקמיה המהונדס במונחים של יכולתו להדגים ולהעריך טיפולים אימונותרפיים אחרים עבור סוגי סרטן דם שונים וגידולים מוצקים?
אנו מיישמים טכנולוגיה זו כדי לנתח טיפול בתאי CAR T בלוקמיה מיאלואידית חריפה (AML) במעבדה ומחקרי טיפול אחרים בתאי CAR T בגידולים מוצקים כגון אדנוקרצינומה של צינורית הלבלב. אנו מקווים לחלוק את ההתקדמות שלנו עם קהילת SLAS בקרוב, אז שימו לב.
קרדיט תמונה: Gorodenkoff/Shutterstock.com
מאז השיחה האחרונה שלנו, כיצד השילוב של טכנולוגיות כמו רצף mRNA חד-תא שיפר את היכולות והדיוק של מערכת הלוקמיה שלך על שבב?
כן בהחלט. הצלחנו ליישם scRNA-seq כדי לאמת את קווי הדמיון התאיים של נישת מח העצם הביו-מהנדסת שלנו עם מקבילו in vivo. בנוסף, נוכל למפות את השינויים המולקולריים של הפעלת תאי CAR T ושל תאי נישה.
בהתחשב בשנתיים האחרונות, מה היו הממצאים הכי לא צפויים או מפתיעים מהמחקר שלך באמצעות לוקמיה-על-שבב?
מצאנו שהשילוב של רשת כלי הדם והסביבה החיסונית במערכת הלוקמיה-על-שבב מאפשר בנייה של מערכת חוץ-גופית נאמנה, שיכולה לספק בדיקה שיטתית של טיפול בתאי T מסוג CAR, החל מחילוץ תאי T, זיהוי לוקמיה, הפעלה חיסונית, ציטוטוקסיות והרג לאינטראקציות הדדיות עם מיקרו-סביבה של מח העצם.
כיצד אתה רואה את תפקידן של מערכות מעבדה על שבב ואיבר על שבב בעתיד הרפואה המותאמת אישית, במיוחד בהקשר של אימונותרפיה?
מטופלים יכולים לעבור רק סוג אחד של טיפול בכל פעם. נניח שנוכל לשלב דגימות של חולים עם הפלטפורמה שלנו כדי לפתח מודלים של שבבי איברים ספציפיים למטופל. במקרה כזה, זה יאפשר לנו לסנן מספר טיפולים במקביל כדי לזהות את האימונותרפיה האופטימלית עבור מטופלים נתונים.
אנו משתפים פעולה עם רופאים כדי לבדוק טכניקה זו עם דגימות מטופלים מניסויים קליניים. אנו מקווים לספק מערכות ספציפיות למטופל במבחנה המממשות את מה שמכונה "ניסוי קליני-על-שבב".
לבסוף, כיצד אתה מאמין שהעבודה שלך תתרום למאמצי הקהילות המדעיות והרפואיות הרחבות יותר במאבק בלוקמיה ובשיפור תוצאות החולים?
אנו מאמינים שהתקדמות המחקר שלנו לא רק תמלא את הפער הטכני במודלים של מחלות אנושיות וסריקה של טיפול בעזרת כלים ביו-הנדסיים של מודלים של רקמות אורגנוטיפיות חוץ גופיות, אלא גם תמלא את פער הידע עם הבנה מעמיקה יותר של עמידות לטיפול בתאי CAR T ומנגנוני הישנות.
היכן יכולים הקוראים למצוא מידע נוסף?
אודות Chao Ma, Ph.D.
צ'או מא, Ph.D. כיום הוא עוזר מחקר בבית הספר להנדסה טנדון של אוניברסיטת ניו יורק. מחקריו הנוכחיים מתמקדים בעיקר בהנדסת פלטפורמת Leukaemia-on-a-Chip כדי להבין עמידות לכימותרפיה ואימונותרפיה של תאי CAR. ד"ר מא קיבל תואר ראשון בביוטכנולוגיה בשנת 2013 ודוקטורט. בביוטכנולוגיה של בעלי חיים (הנדסה סלולרית) בשנת 2017, שניהם מאוניברסיטת Northwest A&F.
במהלך אותה תקופה, הוא פיתח אסטרטגיות מיקרו-הנדסיות לבניית רקמת כבד במבחנה לניתוח רעילות תרופות הקשורות לחילוף חומרים והנדסת רקמת כבד מלמטה למעלה. ד"ר מא הוענק בארץ ובעולם, כגון המלגה הלאומית לעידוד מהמכללה לחדשנות וניסויים, NWAFU (2021), פרס המלגה הלאומית לסטודנטים לתארים מתקדמים ממשרד החינוך, סין (2016), פרס הבוגרים המצטיינים מטעם המכללה לרפואה וטרינרית, NWAFU (2017), פרס פוסט-דוקטורט של אירווינגטון ממכון לחקר הסרטן (2021), פרס DMM Conference Travel Grant מחברת הביולוגים (2021), פרס חוקר פוסט-דוקטורט מ-BMES-CMBE (2022), כמו גם Tony B. Award אקדמי מ-SLAS (2022).
ד"ר מא התגלה כמומחה בתחום האיבר-על-שבב המיקרופלואידי עם הזמנות להציג את ממצאיו בכנסים מקומיים, לאומיים ובינלאומיים (WPC, BMES, ASME, CMBE ו-SLAS). ד"ר מא הוא גם ממציא שותף של שני פטנטים הכוללים שיטות הנדסיות למודלים של רקמות וגידולים לטיפול מתקדם, והוא מחברם של פרסומים רבים שנבדקו על ידי עמיתים.
מטרות המחקר הכוללות של ד"ר מא הן לפתח ולמנף גישה רב-תחומית המשלבת הנדסה עם ביולוגיה ורפואה להנדסת רקמות, מודלים של מחלות והקרנה טיפולית, שמטרתה להשפיע לטובה על בריאות האדם ועל בריאות האדם.
