פיברוזיס של הריאות הוא לרוב מחלה אילמת עד שיהיה מאוחר מדי. עד שאובחן חולים, הצטלקות רקמת הריאה שלהם כבר מתקדמת, והטיפולים הנוכחיים מציעים מעט יותר מאטה של הבלתי נמנע. אבל מה אם היינו יכולים להבין את הצעדים הראשונים של מחלה זו לפני שנגרם נזק בלתי הפיך?
זו השאלה קלאודיה לובל, Reliance Industries עוזרת פרופסור להנדסה ביולוגית, ודוניה אחמד, סטודנטית במעבדה של לובל, התכוונה לענות. שֶׁלָהֶם חומרי טבע נייר, מחקר שיתופי המשתרע על אוניברסיטת פנסילבניה, אוניברסיטת מישיגן ואוניברסיטת דרקסל, בוחן כיצד שינויים עדינים בסביבה המכנית של רקמת הריאה עשויים להציב את תגובת השרשרת שמובילה לפיברוזיס.
גישה רעננה למחלה בלתי נסבלת
פיברוזיס ריאה קשה לאבחון וטיפול.
לאחר שאובחן, לחולים יש רק שתי תרופות שאושרו על ידי ה- FDA, ושניהם פשוט מאטים את המחלה. הם לא מפסיקים את זה או הופכים את זה. מה שגרוע יותר הוא שלעתים קרובות אנו לא יודעים מה גרם לזה מלכתחילה, כך שאין לנו גם מושג ברור כיצד למנוע את זה. "
קלאודיה לובל, תעשיות הסתמכות עוזרת פרופסור להנדסה ביולוגית
חלק ניכר מהמחקר עד כה התמקד בשלבים המאוחרים יותר של המחלה, כאשר הרקמה כבר התקשחה וצולקה. לובל ואחמד החליטו להעיף את התסריט, ובוחנו במקום זאת מה קורה כבר בהתחלה. באופן ספציפי, הם בדקו כיצד נוקשות הרקמות בלבד עשויה להשפיע על התנהגות התאים בריאות, ומציעים חלון חדש לפיברוזיס עם התפתחותו.
מדליק את הבעיה
באמצעות טכניקה הנקראת קישור צולב פוטוכימי, החוקרים חשפו רקמת ריאה לאור כחול, מה שהפעיל את המטריצה החוץ תאית – הפיגום הסיבי סביב התאים – כדי להתקשח. בניגוד לאור UV מסורתי, האור הכחול עדין יותר בתאים חיים, מה שהופך אותו לאידיאלי ללימוד רקמות חיות.
עם הבזקי אור כחול אלה, הצוות הצליח לאתר את התקשורת הרקמה הן ברקמת העכבר הבריא והן ברקמת הריאה האנושית.
"חשוב על המטריצה החוץ תאית כמו שיער רופף בקוקו", אומר אחמד. "עם קישור צולב המופעל על ידי אור, אנו צומחים אותה, מקשים את הרקמה מספיק כדי לחקות את סוג המיקרו-פגיעות שעלולות לעורר פיברוזיס."
מה שמייחד גישה זו הוא שהצוות לא השתמש בג'לים מהונדסים או ברקמות מפורקות. במקום זאת, הם עבדו עם דגימות רקמות שלמות וחיות. שימור זה של אינטראקציות טבעיות ומטריצות טבעיות הופך את הטכניקה שלהם לכלי רב עוצמה להבנת תגובות בזמן אמת לשינויים מכניים בריאה.
תאים שהחושו ונתקעים
כאשר הרקמה התקשחה מתחת לאור, אחמד ציין כי התאים החלו להימתח החוצה, משנים צורה. וזה לא היה רק קוסמטיקה. מתיחה פיזית זו הייתה סימן לכך שהתאים עוברים לסוג תאים אחר.
אבל אז הם נתקעו.
"התאים האלה נתפסו במעין משבר זהות", אומר אחמד. "הם היו תקועים בין סוגים, לא היו מסוגלים לבצע את כל התפקיד היטב. וזו בעיה."
תאים "מעבר" אלה אותרו בעבר בדגימות רקמות פיברוטיות, הן בעכברים והן בבני אדם. מה שלא הובן, עד עכשיו, הוא איך הם מגיעים לשם.
המודל של לובל ואחמד מציע כי שינויים בקשיחות הרקמות בלבד יכולים לגרום לתאים להתחיל במעבר, וכאשר הם נתקעים הם תורמים לעצם הנוקשות שהפעילה אותם – הקמת לולאת משוב פוטנציאלית שמאיצה את המחלה.
דמיין מנהרת משחק של ילד: כשהוא רך וגמיש, קל לזחול דרכו. אך ברגע שזה הופך להיות נוקשה, התנועה והתקשורת בין אנשים הופכים לקשים. באופן דומה, במטריקס חוץ תאי נוקשה, תאים יכולים להילכד, לאבד את תפקודם ולשנות את צורתם. גרוע מכך, הם עשויים למשוך תאים "רעים" אחרים המשגשגים בסביבות נוקשות, ומרכיבים את הנזק.
בעיה מכנית עם השלכות ביולוגיות
בעוד שהביולוגיה של פיברוזיס נחקרה זה מכבר, פרויקט זה מצהיר את המחלה כבעיה של מכניקה.
"אני אוהב לחשוב על זה מנקודת מבט הנדסית מכנית", אומר אחמד. "לא מדובר רק באותות כימיים. הסביבה הפיזית חשובה עמוק."
כדי למדוד עד כמה הפך הרקמה נוקשה, הצוות השתמש בנאנוינטר, כלי הנדסי בדרך כלל השמור לבדיקת חומרים כמו פלסטיקה או מתכות. הם יישמו זאת על רקמות ביולוגיות, ומספקים נתונים מדויקים על אופן שינוי הקשיחות בזמן אמת.
"אנו ממוקמים באופן ייחודי להתמודד עם בעיה זו בגלל המומחיות שלנו בהנדסה ובביולוגיה כאחד", אומר מתיו לי טאן, הסופר הראשון והעמית לשעבר פוסט-דוקטורט באוניברסיטת מישיגן. "זה מאפשר לנו לזהות הזדמנויות ליישם כלים הנדסיים לחקר מחלות ולחשוף תובנות ביולוגיות חדשות."
גישה בין תחומית זו, המשלבת כלים מהנדסה, תובנות מביולוגיה ומודלים הבנויים על רקמות אנושיות אמיתיות, משקפת את הרוח השיתופית של המערכת האקולוגית המדעית של פן הנדסה.
איפה מכאן?
ההשערה המובילה של הצוות היא שהתאים המגיבים המוקדמים הללו, שפעם תקועים במצב מעבר, מניחים את היסודות לפיברוזיס להתקדמות. הם לא רק מאבדים את תפקודם המקורי אלא מקשיחים באופן פעיל את הרקמה סביבם, מה שהופך את הסביבה לאטרקטיבית יותר לתאים המקדים פיברוזיס.
ובעוד שמחקר זה התמקד בתאי אפיתל – אלה שבממשק בין רקמת ריאה לאוויר – החוקרים מתכננים להרחיב את עבודתם לשחקני מפתח אחרים בפיברוזיס: מקרופאגים, פיברובלסטים ונויטרופילים.
"זה רק הצעד הראשון", אומר לובל. "כעת, לאחר שבנינו את הכלי הזה, אנו יכולים להשתמש בו כדי להסתכל על תרומות ספציפיות לתאים לפיברוזיס, לא רק לריאות, אלא פוטנציאליות באיברים אחרים כמו הכבד או העור, שבהם פיברוזיס גורמת גם לבעיות בריאותיות משמעותיות."
תוכנית תכנית לטיפולים עתידיים
בסופו של דבר, התקווה היא שעל ידי הבנת האופן בו קשיחות משפיעה על התאים בשלבים המוקדמים ביותר של פיברוזיס, מדענים ורופאים יכולים לחזות טוב יותר מי נמצא בסיכון ומתי להתערב.
"אנחנו לא מנסים לשחזר פיברוזיס במעבדה", אומר לובל. "אנו מזהים את נקודת המוצא שלה. אם נוכל להבין את המגיבים הראשונים, אנו יכולים לפעול לטיפולים המונעים את כל המפלס."
