ראסל וו. ג'נקינס, MD, PhD, רופא חוקר במרכז קרנץ לחקר הסרטן במרכז הסרטן הכללי ועוזר פרופסור לרפואה בבית הספר לרפואה בהרווארד, הוא מחבר בכיר של מחקר חדש בחקר אימונולוגיה של סרטן, " TBK1 מזוהה כאסטרטגיה טיפולית לשיפור יעילות תאי T-CAR באמצעות כדוריות גידול אורגנוטיפיות שמקורן במטופל".
המחקר היה שיתוף פעולה עם סולדאנו פרון ז"ל, MD, PhD, ונשאו על פני קו הסיום על ידי בתו כריסטינה פרון, MD, משה שדה-פלדמן, PhD, ועוד כמה משתפי פעולה בבית החולים הכללי של מסצ'וסטס.
איזו שאלה חקרתם במחקר הזה?
אילו גורמים תורמים לעמידות לטיפול בטיפולים בטיפול בתאי אנטיגן כימרי (CAR)-T בגידולים מוצקים?
בעוד טיפולי טיפול ב-CAR-T הוכחו כיעילים בחולים עם גידולי דם, יעילותם בגידולים מוצקים הוגבלה בשל מגוון גורמים, כולל המיקרו-סביבה של הגידול.
השתמשנו במודל מיקרופלואידי תלת מימדי ייחודי של גידולים כדי לחקור את מנגנוני העמידות לטיפול לתאי CAR-T שנועדו לכוון ל-B7-H3, אנטיגן שכיח בסרטן גידול מוצק.
מה היה ייחודי בגישה שלך?
אמנם קיימים מספר דגמי תלת-ממד שונים של גידולים, אך הם מוגבלים ביכולתם לשחזר נאמנה אלמנטים מרכזיים של המיקרו-סביבה של הגידול.
השתמשנו בכדוריות גידול אורגנוטיפיות (PDOTS) שמקורן במטופל, מודלים תלת-ממדיים מיקרו-פיזיולוגיים המשכפלים מאפיינים מרכזיים של המיקרו-סביבה של הגידול, ומאפשרים לחקור את האינטראקציות בין גידולים ותאי חיסון.
מה מצאת?
מצאנו עלייה בביטוי של קולטנים מעכבים בתאי CAR T לאחר המפגש הראשוני שלהם עם תאי המטרה, מה שגרם לתפקוד לקוי והגביל את יעילותם.
על ידי עיכוב התפקוד של TBK1, גן שהיה קשור בעבר להתחמקות חיסונית, הצלחנו לשחזר את פעילות תאי CAR-T, למנוע תפקוד לקוי ולהגביר את שגשוג תאי T.
מצאנו גם שעיכוב או מחיקה של TBK1 הפכו את התאים הסרטניים לרגישים יותר למיקוד והרס של תאים חיסוניים.
מהן ההשלכות הקליניות והצעדים הבאים?
הממצאים מראים כי מיקוד ל-TBK1 יכול להפחית את העמידות לטיפול ולשפר את יעילות CAR T בתאי גידול מוצקים המבטאים B7-H3.
הממצאים גם מדגימים את ההיתכנות והתועלת של השימוש ב-PDOTS לחקר אינטראקציות בין גידולים ותאי חיסון.
איך הגעת לעבודה עם הפרונים?
המעבדה של סולדאנו פרונה הייתה באותה קומה כמו שלנו והמשרד שלו היה כמה דלתות שלי. לעתים קרובות היינו נתקלים אחד בשני ומפטפטים בזמן שהכנו קפה של בוקר או אחר הצהריים. לאחר ששמע על דגמי ה-PDOTS שלנו, הוא אמר, "אנחנו צריכים לשתף פעולה ולבדוק את תאי ה-CAR-T שלנו בדגמי ה-PDOTS שלך."
בתור PI שזה עתה נטבע, התרגשתי מכך שחוקר בכיר כל כך היה מעוניין בשיתוף פעולה אבל לא היה בטוח לאן בדיוק המדע עשוי להוביל אותנו.
בתחילה, הקבוצה של Soldano פשוט סיפקה את תאי ה-CAR-T, ובדקנו אותם בקומץ דגימות PDOTS.
אבל כשהתחלנו להבחין ברגישות מופחתת לתאי CAR-T במודלים של PDOTS שלנו שאחרת "היה צריך" להגיב, ידענו שיש לנו משהו גדול. עשינו חזרות מנקודה זו ואילך, והפרויקט הזה הובל על ידי Yi Sun, PhD, מהמעבדה שלי ולוק Maggs, PhD ממעבדת Ferrone.
לאחר פטירתו של סולדאנו, רצינו להשלים את הפרויקט אך נזקקנו להמשך תמיכה ואספקה של תאי CAR-T.
עם התמיכה המתמשכת של כריסטינה פרון, MD, (כעת ב-Cedars Sinai) ושל Xinhui Wang, MD, PhD, (MGH) כדי ליצור ואספקת תאי CAR-T, הצלחנו לסיים את הפרויקט.
אילו משאבים או שיתופי פעולה נוספים אפשרו את המחקר הזה?
כל המחקרים שלנו המשתמשים ב- PDOTS דורשים תשתית בנקאית רקמה חזקה כדי לספק דגימות גידול באיכות גבוהה של חולה.
ללא שותפויות ושיתופי פעולה גדולים עם ג'נבייב מ. בולנד, MD, PhD, וסוניה כהן, MD, PhD, עבודה זו לא הייתה אפשרית.
בנוסף למנהיגות ולחזון שמספקים דר. בולנד וכהן, הפעילות השוטפת של איסוף, בנקאות והפצה של דגימות גידולים של חולים מסתמכת על צוות מיומן, מיומן ומסור, בראשות טטיאנה שרובה ואלייגה לולס.
הצוות שלנו פועל בקמפוס הראשי של MGH כדי לנצל את הקרבה למרפאות ולחדרי הניתוח, ואיזבלה פאנובה (מנהלת מעבדת הקומה שלנו בג'קסון 9) דואגת שהכל ימשיך לפעול בצורה חלקה.
משה שדה-פלדמן, PhD (גם KF-CCR PI ואסט. פרופ' לרפואה) וצוותו סייעו בביצוע מחקרי רצף RNA חד-תאיים הדרושים כדי לקבוע כיצד המיקרו-סביבה של הגידול שינתה הן את תאי הגידול והן את CAR T-cells בדגמי PDOTS שלנו.
לבסוף, מימון ממענק תשתית המחקר של מרכז מדעי החיים של מסצ'וסטס ליצירת מרכז הקרטוגרפיה לגידולים MGH איפשר לנו לרכוש חלק גדול מהמכשור המשמש במחקר זה.
