שיטה לסנן מגוון רחב של מועמדים לתרופות ללא שלבי טיהור מייגעים יכולה לקדם את המאבק בחיידקים עמידים לתרופות.
המאמצים להילחם באיום הגובר של חיידקים עמידים לתרופות נעזרים בגישה חדשה לייעול החיפוש אחר מועמדים לתרופות אנטי-מיקרוביאליות, שחלו על ידי חוקרים מאוניברסיטת הוקאידו, בראשות פרופסור עוזר קזוקי ימאמוטו ופרופסור סאטושי איצ'יקווה מהפקולטה למדעי התרופות. . השיטות שלהם, שפותחו יחד עם חוקרים במקומות אחרים ביפן ובארה"ב, נדונות במאמר בכתב העת תקשורת טבע.
עמידות אנטי-מיקרוביאלית (AMR) בחיידקים מהווה אתגר גדול והולך וגובר לשירותי הבריאות ברחבי העולם, ומותירה רופאים נאבקים לטפל במגוון רחב של זיהומים חמורים שעלולים להיות קטלניים.
יעד מבטיח אחד לתרופות חדשות נגד מגוון חיידקי AMR הוא אנזים המוטבע בממברנות תאי חיידקים הנקרא פוספו-נ-acetylmuramoyl-pentapeptide-transferase (MraY). אנזים זה מזרז היווצרות של מולקולת שומנים ספציפית, הנקראת ליפיד I, החיונית לחיידקים כדי לשרוד. כבר ידוע על מספר מעכבי פעילות MraY, אך דרושים גרסאות משופרות בדחיפות.
במחקר זה, השתמשנו בארבע מחלקות ידועות של מעכבי MraY המשמשים כאנטיביוטיקה. פיתחנו פלטפורמת גילוי תרופות (שיטת ה-build-up library in situ) המשלבת שיטת סינתזה מקיפה לנגזרות של מוצרים טבעיים והערכת פעילות ביולוגית ישירה".
עוזר פרופסור קזוקי ימאמוטו
הצוות חילק מעכבים ידועים לאזורי מחייבים של MraY (ליבות) ואזורים מווסת פעילות (אביזרים). מ-7 ליבות ו-98 אביזרים, הם יצרו ספרייה של 686 אנלוגים של מעכבי MraY. אנלוגים אלו נבדקו כנגד MraY, ושמונה אנלוגים בעלי פעילות מעכבת ואנטי-בקטריאלית חזקה של MraY זוהו.
"לאחר פיצול המוצרים הטבעיים, הצמדנו קבוצות אלדהיד לליבות וקבוצות הידרזין לאביזרים. קבוצות אלו מגיבות זו עם זו כדי לייצר קשר הידרזון, מה שמאפשר לנו ליצור את הספרייה האנלוגית בצורה פשוטה", מפרט ימאמוטו.
שמונת האנלוגים עברו סינתזה מחדש בצורות יציבות ויעילותם אומתה. לאנלוג 2 הייתה היעילות הגבוהה ביותר נגד זנים עמידים לתרופות ואחריו אנלוגים 3 ו-6. בנוסף, אנלוגי 2 היה יעיל במודלים של זיהום בעכברים – תכונה מבטיחה מאוד, שכן הוכחת יעילות בבעלי חיים חיים היא צעד מפתח לקראת פיתוח תרופות חדשות מוצלחות. .
אינדיקציות מוקדמות מצביעות גם על כך שלתרופות המועמדות המזוהות כיום יש רעילות נמוכה כנגד תאים אחרים מלבד החיידקים הממוקדים, מה שמעורר תקווה שהן יכולות להוביל למגוון של חומרים אנטי-מיקרוביאליים שניתן להשתמש בהם בבטחה בחולים.
"הוכחנו גם את הפוטנציאל הרחב יותר של גישת גילוי התרופות שלנו על ידי יישום זה לזיהוי פעילות שימושית במוצרים הטבעיים קושרי טובולין אפוטילון B, פקליטקסל ווינבלסטין (תרופות נוגדות סרטן)," מוסיף איצ'יקאווה. "הצלחנו לבנות ספרייה של 588 אנלוגים תוך חודש אחד בלבד."
על ידי הראו שניתן ליישם את השיטה שלהם על סוגים אחרים של תרופות, החוקרים פתחו שדרה חדשה באופן משמעותי יותר בפיתוח תרופות.
