Ozempic עלתה לכותרות בזכות הצלחתה המדהימה בטיפול בהשמנת יתר וסוכרת. עם זאת, מדובר רק באחת מקבוצת התרופות ההולכת וגדלה במהירות הנקראות תרופות פפטידים, שנמצאת בין מולקולות קטנות (כמו אספירין) לבין תרופות ביולוגיות (כמו נוגדנים).
צוות מחקר של UC סנטה ברברה פיתח טכניקה לסינתזה יעילה של חומצות אמינו לא טבעיות וליישם אותן לבניית פפטידים. הם מקווים כי המתודולוגיה, שפורסמה ב- כתב העת של האגודה האמריקנית לכימיהיקדם משמעותית את מחקר הפפטידים, ויעניק למדענים גישה רבה יותר לחומצות אמינו מעבר ל-22 המצויות בטבע.
היתרון העיקרי הוא שחומצות אמינו אלו יוצאות מהתהליך כבר בצורה שניתן להשתמש בה ישירות לייצור פפטידים, ללא שלבי שינוי נוספים. בהשוואה לגישות קיימות, זוהי אחת השיטות הפשוטות והשימושיות ביותר שדווחו עד כה".
פיל קונקה, מחבר ראשון, דוקטורנט במעבדתו של הסופר הבכיר לימינג ג'אנג, המחלקה לכימיה וביוכימיה
מנגנון החיים
חומצות אמינו הן אבני הבניין של חלבונים, מה שהופך אותן למולקולות הביולוגיות הבסיסיות ביותר. קישור בין 10 עד 50 חומצות אמינו מייצר פפטיד. בעוד שהחלבונים ארוכים יותר, מורכבים יותר ועשויים להיות מורכבים ממספר פפטידים.
בדומה לערום כוסות, אבני הבניין הללו משתלבות יחד בכיוון אחד בלבד: קבוצת האמינו של אחד תמיד מקושרת לקבוצת החומצות הקרבוקסיליות של אחר. ובדיוק כמו יצירת דפוסי צבע בערימת הכוסות, סדר חומצות האמינו הוא מאפיין מכריע של פפטידים וחלבונים.
למרות שיש מאות סוגים של חומצות אמינו, רק 22 משמשות באופן טבעי את צורות החיים לבניית חלבונים. אלה כוללים 20 טעמים קנוניים שמקודדים ב-DNA שלנו, ושניים שמיוצרים במנגנונים אחרים. "הטבע משתמש באלה בצורה נהדרת," אמר ג'אנג.
מדענים כבר יכולים לייצר חומצות אמינו טבעיות בזול. "אבל פיתחנו סינתזה כימית יעילה לייצור חומצות אמינו לא טבעיות או לא קנוניות באופן שניתן להשתמש בהן ישירות לסינתזת פפטידים", אמר ג'אנג.
טכניקה דו-שלבית
המאמר שפורסם לאחרונה מפרט טכניקה חדשה לסינתזה של חומצות אמינו ולאחר מכן לקשור אותן לפפטידים באמצעות פיגום שרף. הצוות משתמש בקטליזה של זהב כדי ליצור חומצות אמינו ממרכיבים כימיים זולים וזמינים. הטכניקה היא מאוד סטריאו-סלקטיבית, כלומר היא יכולה לייצר חומצות אמינו ביד ספציפית במקום תערובת לא רצויה של ימניים ושמאליים.
יצירת קשר בין חומצות אמינו מחייבת חשיפה ופיתוח של האתרים התגובתיים. עובדה זו היא נכס לכימאים, משום שהיא מאפשרת להם לחבר את המולקולות ברצף המתאים לפפטיד שהם מתכוונים ליצור. טכניקות סינתטיות נוכחיות דורשות הסרת המרכיב המגן על קבוצת האמינו וכן הפעלת קבוצת החומצות במהלך סינתזת הפפטידים. עם זאת, השיטה שלהם מייצרת חומצות אמינו שבהן קבוצת החומצות כבר מוכנה להגיב; רק קבוצת האמינו דורשת חשיפה.
בדומה לעבודה האחרונה של מעבדת Zhang על אוליגוסכרידים, הצוות השתמש בפיגום שרף כדי להרכיב פפטידים מחומצות האמינו. המסגרת מתחברת לצד אחד של הפפטיד הגדל, ומאפשרת להם להוסיף חומצות אמינו אחת אחת למולקולה בתהליך שטיפה וחזרה. "אנחנו בעצם מחברים דברים לשרף ואז פשוט מגדלים את השרשרת", אמר.
טכניקה זו פופולרית בתעשייה מכיוון שהיא מפשטת מאוד את תהליך הטיהור. במקום לעבור את המאמץ המייגע של טיהור הפפטידים מתמיסה, ניתן לבקע את המולקולות מהפיגום ולשטוף אותן. "ניתן להכניס את השיטה שלנו לתהליך הזה עם מעט מאוד חיכוך או התאמות", הוסיף קוהנקה.
הרחבת הזמינות ופתיחת הזדמנויות
גישה ליותר חומצות אמינו פותחת אפשרויות חדשות לחלוטין עבור ביוכימאים, חוקרים רפואיים ומדעני חומרים. זה כמו להחליף קופסה של 22 צבעים של עפרונות לחך של 500 גוונים שונים.
אבל ייצור חומצות אמינו לא טבעיות הוא לעתים קרובות קשה, יקר או לא מעשי. "שיטות קיימות רבות כוללות שלבים רבים שגוזלים זמן, פועלות רק עבור קבוצה צרה של מולקולות, או דורשות מניפולציות נוספות לפני שהם מוכנים לסינתזת פפטידים," אמר קונקה. הטכניקה החדשה פותרת בעיקר את הבעיות הללו, מייצרת בקלות ובזול חומצות אמינו שמועילות מיד לסינתזת פפטידים.
ג'אנג מתעניין במיוחד בפיתוח תרופות פפטידים חדשות. פפטידים מצאו שימוש בלמעלה מ-80 תרופות ברחבי העולם מאז סינתזה של אינסולין לראשונה בשנות העשרים של המאה הקודמת, מה ששינה סוכרת מסוג 1 מגזר דין מוות למצב שניתן לטפל בו לחלוטין.
בעוד שפפטידים טבעיים יעילים, הם שבירים – אנזימים בגוף יכולים להרוס אותם במהירות. "על ידי שילוב חומצות אמינו לא טבעיות, מעצבי תרופות יכולים 'לצמיד' את הפפטיד נגד אנזימים או לאלץ אותו לצורה ספציפית להינעל על קולטן בצורה טובה יותר", הסביר ג'אנג. Ozempic עצמה היא אחת ההצלחה המיוחדת של גישה זו, המכילה חומצת אמינו אחת לא טבעית, בנוסף לשרשרת צדדית של חומצות שומן.
מעבדת Zhang פועלת כעת לאוטומציה של התהליך. מימוש הפוטנציאל המלא של חומצות אמינו לא טבעיות יחייב הפיכתן לזמינות ללא כימאים. בנימה זו, הם מחפשים באופן פעיל לשתף פעולה עם צוותי מחקר אחרים בהפיכת הטכניקה לנגישה יותר לפיתוח תרופות ולמחקר חומרים.
