שילוב של שתי תרופות לסרטן עשוי להיות יעיל נגד גידולים ממאירים של נדן עצב היקפי (MPNSTs) -; גידולי רקמות רכות עמידים בעקשנות לכימותרפיה והקרנות -; על פי מחקר מעבדה שהובילו חוקרים ממרכז הסרטן ג'ונס הופקינס קימל.
שתי התרופות מפריעות לצמיחת תאים ולשכפול אך יש להן מנגנוני פעולה שונים. בשימוש יחד, הם דיכאו את הצמיחה של MPNSTs במודלים של עכברים של מחלות אנושיות, מצאו החוקרים. הממצאים פורסמו ב-24 בנובמבר 2023 בכתב העת התקדמות המדע.
MPNSTs גדלים ברקמה הרכה המקיפה את תאי העצב. לעתים קרובות הם קשורים לנוירופיברומטוזיס מסוג 1, מצב גנטי הנגרם על ידי מוטציה בגן מדכא הגידול NF1. למרות שהם נדירים, גידולים אלה הם אגרסיביים וקשים לשמצה לטיפול.
כל ניסוי קליני בודד שנעשה עד היום היה ניסוי שלילי -; היו הרבה ניסויים, ותגובות מוגבלות מאוד. אז אנחנו תמיד עובדים על טיפולים טובים יותר".
כריסטין פראטילאס, MD, פרופסור חבר לאונקולוגיה בג'ונס הופקינס והמחבר הבכיר של המחקר
פראטילאס ומשתפי הפעולה שלה פנו למעכבי SHP2, סוג מתפתח של תרופות לסרטן. הם מפריעים לצמיחת תאים וחלוקתם במובנים רבים, והראו הבטחה מוקדמת בניסויים קליניים לסוגים אחרים של סרטן כגון גידולי סטרומה של המעי הגס ומערכת העיכול.
ניסויים ראשוניים בשורות תאים MPNST הראו שהפקעת הגן שיוצר SHP2 דיכאה את צמיחת תאי הגידול. זה הצביע על כך ש-SHP2 יכול להיות יעד תרופתי מבטיח עבור אוכלוסיית חולים זו.
לאחר מכן, החוקרים בדקו תרופה מעכבת SHP2, TNO155, בשילוב עם ribociclib. Ribociclib שייך לקטגוריה של תרופות הנקראות מעכבי CDK4/6, המסייעות גם במניעת התחלקות של תאים סרטניים.
פראטילאס ועמיתיה בדקו את התרופות בשישה שתלונים שונים שמקורם במטופל -; מודלים שבהם מושתלים גידולים אנושיים בעכברים. גישה זו אפשרה לחוקרים לראות כיצד אותו טיפול עשוי לפעול עבור מגוון מטופלים עם גנטיקה שונה של גידולים.
מעכב SHP2 עבד היטב לבדו במחצית מדגמי העכברים שנבדקו. הוספת ribociclib הגבירה את ההשפעות של דיכוי הגידול בדגמים האחרים.
שילוב התרופות יצר תגובה שהחזיקה מעמד טוב יותר לאורך זמן. ארבעה שבועות לתוך הניסוי, TNO155 לבדו נראה יעיל בערך כמו שתי התרופות המשולבות בחלק מהעכברים. אבל עד 10 שבועות, הגידולים בעכברים שטופלו ב-TNO155 בלבד החלו לצמוח, בעוד אסטרטגיית השילוב עדיין החזיקה גידולים ביעילות.
בשימוש יחד, התרופות שיבשו את שכפול תאי הגידול וגרמו למוות של תאים, כך הראה המחקר.
שתי התרופות הללו נבדקות כעת יחד בניסוי קליני לא קשור לסוגים שונים של סרטן, כך ש"ידענו שאם נמצא ששילוב התרופות הזה פעיל בבדיקות פרה-קליניות, יהיה מסלול לתרגום", אומר פראטילאס.
סוגי סרטן אחרים, כמו מלנומה וסרטן ריאות, יכולים גם הם לנבוע ממוטציות ב-NF1, כך ששילוב התרופות יכול להיות יעיל באותה מידה בסוגים אחרים של גידולים.
"ניסויים קליניים של מעכבי SHP2 בבני אדם הם חדשים יחסית, אז היכן הם ישיגו יישומים קליניים מוצלחים אינו ידוע יחסית", אומר פראטילאס. "הנתונים שלנו תומכים ב-SHP2 כיעד לגידולים המונעים על ידי אובדן של NF1."
מחברי המחקר כללו את ג'יאוואן וואנג, אנה קאליזו, לינדי ג'אנג, קאי פולארד וניקולס יוסה מג'ונס הופקינס. מחברים אחרים היו מהמעבדה הלאומית של צפון-מערב פסיפיק בסיאטל, ממרכז הסרטן Siteman באוניברסיטת וושינגטון בסנט לואיס, ממרכז הסרטן של הבונים החופשיים והמחלקה להנדסה ביו-רפואית באוניברסיטת מינסוטה וממכוני נוברטיס למחקר ביו-רפואי בקיימברידג', מסצ'וסטס.
העבודה נתמכה על ידי מענקים ממכוני נוברטיס למחקר ביו-רפואי, יוזמת המחקר של NF, יונדאי הופ על גלגלים, התוכנית להאצה טיפולית של נוירופיברומטוזיס, הקרן לסרטן ילדים ומרכז מרכז הסרטן של סידני קימל Core National Institutes of Health (P30 CA006973).
Pratilas ו-Wang הם ממציאים על בקשת פטנט המוחזקת/הוגשה על ידי אוניברסיטת ג'ונס הופקינס ונוברטיס המכסה תרכובות והרכבים לטיפול ב-MPNST. פראטילאס קיבלה מענקי מחקר מנוברטיס ו-Kura Oncology, וקיבלה דמי ייעוץ מ-Day One Biopharmaceuticals ו-Genentech. מערכות יחסים אלו מנוהלות על ידי אוניברסיטת ג'ונס הופקינס בהתאם למדיניות ניגוד העניינים שלה.
