ניסוי קליני שלב 1 הראה כי טיפול בנוגדנים שפותח ברפואת סטנפורד הכין בהצלחה חולים להשתלות תאי גזע ללא כימותרפיה או קרינה של Busulfan רעיל.
בעוד שהחוקרים בדקו את הפרוטוקול על חולים עם אנמיה של פנקוני, מחלה גנטית שהופכת את השתלת תאי הגזע הסטנדרטיים למסוכנת ביותר, הם מצפים שהיא עשויה לעבוד גם עבור חולים עם מחלות גנטיות אחרות הדורשות השתלות תאי גזע.
הצלחנו לטפל בחולים השבריריים באמת עם משטר חדש וחדשני שאיפשר לנו להפחית את הרעילות של פרוטוקול השתלת תאי הגזע. באופן ספציפי, נוכל לבטל את השימוש בקרינה וכימותרפיה גנוטוקסית הנקראת Busulfan, עם תוצאות יוצאות דופן. "
Agnieszka Czechowicz, MD, PhD, סופר סניור המשותף של המחקר, עוזר פרופסור לרפואת ילדים
בניסוי הקליני, פרסום מקוון 22 ביולי ב רפואת טבעהנוגדן המשמש בשילוב עם תרופות אחרות אפשר השתלות לשלושה ילדים עם אנמיה פנקוני. שלושתם סיימו שנתיים של מעקב והם מצליחים.
"אם הם לא יקבלו השתלה בזמן, גופות חולי אנמיה של פנקוני בסופו של דבר לא יעשו דם, ולכן הם מתים מדימום או זיהומים", אמר הסופר הראשון, רג'ני אגארוואל, ד"ר, פרופסור להשתלת תאי גזע ילדים. "הסיבה שאני כל כך נרגשת מהניסוי הזה היא שמדובר בגישה חדשה לעזור לחולים האלה, שהם מאוד פגיעים."
לפני שעוברים השתלת תאי גזע – בו מחליף מח עצם חולה על ידי תורם בריא – יש לבטל תאי גזע של חולים, בדרך כלל בהקרנות או כימותרפיה. בניסוי, במקום זאת הוזרקו חולים עם נוגדנים כנגד CD117, חלבון על פני השטח של תאי גזע היוצרים דם. הנוגדן, BriquiliMab, מבטל תאי גזע יוצרים דם ללא תופעות לוואי רעילות.
מחברים אחרים של המחקר כללו את הסופרת המשותפת אליס בוודה, MD, PhD, המשאית I. פרופסור Lokey, והסופר המשותף של סניור מתיו פורטאוס, MD, PhD, הפרופסור סוטארדג'ה צ'וק ברפואה מוחלטת ורפואתית.
עשרות שנים של מחקר מוביל להשתלה בטוחה יותר
הצוות צייר עשרות שנים של התקדמות מדעית של סטנפורד רפואה לפיתוח טכניקה בטוחה יותר שהופכת גם את השתלות תאי הגזע לנגישות יותר.
צ'צ'וביץ 'בחנה תאי גזע המייצרים דם מאז 2004, כשהייתה סטודנטית לתואר ראשון במעבדה של אירווינג ווייסמן, ד"ר וירג'יניה ו- DK לודוויג, פרופסור לחקירה קלינית במחקר סרטן שהיה אז מנהל המכון של סטנפורד לביולוגיה של תאי גזע ורפואה התחדשות. עבודתם התמקדה ב- CD117, המסדירה את צמיחתם והתפתחותם של התאים. הם מצאו כי נוגדן נגד CD117 חסם את צמיחת תאי הגזע וחיסל את התאים מעכברים ללא סכנות הקרינה והכימו. יחד עם מדעני סטנפורד אחרים, הם זיהו לאחר מכן את המקבילה הנוגדנים הקליניים ששימשה בניסוי קליני חדש זה.
ניסוי קליני זה התייחס גם לאתגר שני בהשתלת תאי גזע: בעבר, כ- 35% עד 40% מהמטופלים הזקוקים להשתלות מכל סיבה שהיא לא קיבלו אותם מכיוון שהם לא היו תורמים תואמים לחלוטין. אולם החוקרים מצאו דרך להגדיל את הסיכוי שההשתלות יעבדו על ידי שינוי מח העצם שנתרם לפני שייתן אותו למשתתפים. הם העשירו את תאי CD34+ – תאי הגזע היוצרים דם של התורם – על ידי הסרת תת -קבוצה ספציפית של תאי חיסון בעייתיים המכונה תאי T אלפא/בטא. החידוש, שפותח על ידי בידה ועמיתיה לפני שהגיעה לסטנפורד רפואה, מצמצם את הסיכון לסיבוך השתלה הנקרא מחלת שתל-מול-מארח, בו תאים חיסוניים במח העצם שנתרמו תוקפים את המקבל. זה מאפשר לחולים לקבל תאים ממישהו שחולק רק מחצית מסמני החיסון שלהם, כמו הורה.
"אנו מרחיבים את התורמים להשתלת תאי גזע בצורה עיקרית, כך שכל מטופל שצריך השתלה יכול להשיג כזה", אמר אגרוואל.
האדם הראשון עם אנמיה של פנקוני ליהנות מהגישות החדשות היה ריידר בייקר, מסגוין, טקסס, שנמצא כיום בת -11. ריידר קיבל השתלת תאי גזע בבית החולים לוסיל פקרד לילדים סטנפורד בתחילת 2022 כחלק מהניסוי הקליני. היום, אנמיה הפנקוני של ריידר "לא מאט אותו כמו פעם", אמרה אמו, אנדראה ריילי. לפני ההשתלה היא אמרה, "הוא היה כל כך עייף, לא היה לו סיבולת. זה לגמרי שונה עכשיו."
ריידר, שסיים לאחרונה כיתה ה ', משתמש בכמה מהאנרגיה החדשה שלו כדי לשחק בספורט. הוא אוהב את הכדורגל וקיבל פרס – שחקן מתקרב – מקבוצת הכדורגל של בית הספר שלו.
החוקרים מקווים כי ריידר יהיה הראשון מבין הילדים הרבים שהיה נהנה מהעבודה שלהם.
צ'כוביץ 'אמר כי "השתלות תאי עצם או תאי גזע משמשים לרוב בסוגי סרטן הדם, בהם מח העצם מלא בתאים ממאירים ולמטופלים אין אפשרויות אחרות". "אבל כשאנו הופכים את ההשתלות הללו לטובות ובטוחות יותר, אנו יכולים להרחיב אותם ליותר חולים כולל אלה עם מחלות רבות ושונות."
מחלה של תיקון DNA
אנמיה פנקוני מפריעה לתיקון DNA. תוצאה אחת היא פגיעה בהתפתחות של תאי דם, כולל תאי דם אדומים הנושאים חמצן; תאי דם לבנים הדרושים לתפקוד חיסוני; וטסיות דם, המסייעות לקריש הדם. חולים חווים עייפות, צמיחה מופחתת, זיהומים תכופים ויותר חבורות ודימום מהרגיל. בסופו של דבר, ייצור תאי הדם שלהם מופחת כל כך, שיש להם מצב מסכן חיים המכונה כשל מח עצם מתקדם, אשר סימנים מהם מתפתחים בכ- 80% מחולי אנמיה פנקוני עד גיל 12.
ילדים עם אנמיה של פנקוני עלולים להיתקע בתפיסה 22: השתלת תאי גזע יכולה למנוע ולטפל באי ספיקת מח עצם, אך מכיוון שמכונות לתיקון ה- DNA שלהם פועלות בצורה כה גרועה, חולים פגיעים ביותר לתופעות לוואי – כולל סרטן – מהכימותרפיה או הקרינה המשמשת להכנה לחברים אלה.
"כרגע כמעט כל החולים האלה מקבלים סרטן משני עד שהם 40," אמר צ'כוביץ 'והוסיף כי הצוות שלה מקווה שהגישה החדשה שלהם תפחית את השיעורים הללו. חולי אנמיה של פנקוני הם גם פגיעים יותר מאנשים אחרים לסיבוכים של מחלת שתל-מול-מארח.
שלושת משתתפי הניסוי היו צעירים מ -10 כאשר קיבלו את ההשתלות שלהם. הם היו בעלי רקע גזעי/אתני שונה והיו להם מוטציות גנים שונות העומדות בבסיס אנמיה הפנקוני שלהן.
כל מטופל קיבל עירוי תוך ורידי יחיד של הנוגדן 12 יום לפני שהם היו אמורים לקבל תאי גזע שנתרמו. קרוב יותר לתאריך ההשתלה, הם קיבלו תרופות מדכאות חיסוניות בדרך כלל שניתנו לפני השתלת תאי גזע, אך אין שום קרינה או כימותרפיה של Busulfan שהם בדרך כלל חלק ממשטר הטיפול.
לאחר מכן ניתנה לכל מטופל השתלת תאי גזע המורכבים מתאים שנתרמו על ידי הורה, מתרוקן של תאי T אלפא/בטא והועשר לתאי גזע היוצרים דם. תוך שבועיים תאי הגזע שנתרמו התגוררו במהירות במח העצם של החולים. איש לא חווה דחיית שתל – סיבוך השתלה בו מערכת החיסון של המטופל דוחה את התאים שנתרמו – ובשלושים יום לאחר ההשתלה, התאים הבריאים מהתורמים השתלטו כמעט לחלוטין על מח המטופלים.
המטרה הראשונית של החוקרים הייתה לעזור לחולים להגיע לכימיריזם של 1% תורמים, כלומר 1% מתאי מח העצם יגיעו מהתורם. אולם שנתיים לאחר מכן, לשלושת החולים יש קרוב ל 100% מהתאים שלהם מהתורמים שלהם – הרבה יותר טוב ממה שהחוקרים ציפו.
"הופתענו עד כמה זה עבד," אמר צ'צ'וביץ '. "היינו אופטימיים שנגיע לכאן, אבל אתה אף פעם לא יודע מתי אתה מנסה משטר חדש."
חלוץ רפואי
אפילו עם הפרוטוקול המשופר, השתלת תאי גזע היא אתגר גדול לילדים כמו ריידר, המחייב אותם לבלות יותר מחודש בבית החולים ולסבול תופעות לוואי לטווח קצר כמו תשישות קשה, בחילה ואובדן שיער.
"זה היה קורע לב לראות אותו עובר דברים כאלה – אני מעדיף לעבור את זה מאשר הילד שלי," אמר ריילי והוסיף כי למרבה המזל, ריידר זוכר מעט מהניסיון. "הרגשתי את שברון הלב בשבילו, ועכשיו הוא לא צריך."
מאז ההשתלה שלו, ריידר גדל יותר, צבר משקל והפך להרבה פחות רגישים לחיידקים של מטחנות, אמרה אמו. "פעם זה היה להיטים ענקיים כשהוא היה חולה בכלל, ואני באמת לא צריך לדאוג לזה יותר."
ריילי מנהלת שיחות עם בנה על האופן בו הניסיון שלו כחלוץ רפואי עוזר למומחים לטפל טוב יותר בילדים אחרים. "אני חושבת שהוא גאה הרבה גם בזה," אמרה.
לאחר יותר משלושה עשורים של מתן השתלות תאי גזע עם הגישה המסורתית, אגרוואל אמרה שהיא אוהבת להסביר למשפחות המטופלים עד כמה האפשרויות החדשות טובות יותר.
"כשאני מייעצת למשפחות, עיניהם מתחילות לזרוח כפי שהם חושבים 'אוקיי, אנחנו יכולים להימנע מהרעילות הקרינה והכימיה'," אמרה.
החוקרים מבצעים כעת ניסוי שלב 2 של אותו פרוטוקול אצל ילדים נוספים עם אנמיה פנקוני. הם גם מתכננים מחקרים כדי לבדוק אם הגישה החדשה תעבוד במצבים אחרים, כולל אנמיה של יהלום-בלאקף, מחלה גנטית נוספת הגורמת לכישלון מח העצם.
מרבית חולי הסרטן עשויים עדיין לדרוש קצת כימותרפיה או קרינה כדי להיפטר מהם מתאים ממאירים, אמרו החוקרים, שציינו כי צוות אחר ברפואת סטנפורד בודק האם הנוגדן יכול לעזור לחולי סרטן קשישים שאינם יכולים לסבול מינונים מלאים של קרינה או כימותרפיה מכיוון שהם שבירים או סובלים ממחלות בנוסף לסרטן.
"האוכלוסייה הזו לעיתים קרובות נמצאת בעמדת נחיתות", אמר אגארוואל. "זה עשוי לספק לנו דרך להתייחס אליהם בעוצמה פחותה, כך שאפשר להשיג השתלה."
הקבוצה עובדת גם על גישות מהדור הבא שעשויות להמשיך ולשפר את משטר הטיפול בחולים עם אנמיה פנקוני כמו גם מחלות חמורות אחרות.
חוקרים אחרים שתרמו למחקר היו מאוניברסיטת קליפורניה בסן פרנסיסקו; קייזר פרמננטה ברנרד ג'יי טייסון בית הספר לרפואה; בית החולים לחקר ילדים בסנט ג'וד; מרכז הזיכרון לסלואן קטרינג מרכז סרטן; ו- Jasper Therapeutics Inc.
מימון המחקר הגיע מתמיכה פילנתרופית אנונימית והמכון לרפואה רגנרטיבית בקליפורניה. הנוגדן, Briquilimab, סופק על ידי ג'ספר תרפטיקס בע"מ. קרן פנקוני סרטן ותוכנית הניסוי הקליני של סטנפורד סיפקו גם תמיכה בניסוי קליני וסייע בביצוע המחקר.
