בניסוי של 15 מטופלים, שלב 1, ראשון בבני אדם, טיפול חד-פעמי בעריכת גנים CRISPR-Cas9 הפחית בבטחה כולסטרול LDL וטריגליצרידים אצל אנשים עם הפרעות שומנים שקשה לטפל בהן, על פי מצגת מדעית ראשונית שהתרחשה מאוחרת היום במפגש S202 של American Heartession של איגוד ה-S202. 7-10, בניו אורלינס, היא בורסה עולמית מובילה של ההתקדמות המדעית העדכנית ביותר, מחקר ועדכוני פרקטיקה קלינית מבוססת ראיות במדעי הלב וכלי הדם.
ניסוי זה בדק את CTX310™, טיפול ניסיוני לעריכת גנים CRISPR-Cas9 המועבר כעירוי חד פעמי. CTX310 משתמש בחלקיקים זעירים מבוססי שומן כדי לשאת את מנגנון העריכה של CRISPR לתוך הכבד, שם הוא מכבה גן הנקרא חלבון דמוי אנגיופואטין 3 (ANGPTL3). כיבוי הגן הזה מוריד את הכולסטרול ("הרע") LDL וטריגליצרידים, שני שומנים בדם הקשורים למחלות לב. ידוע שלאנשים שנולדו עם מוטציות טבעיות שמכבות את ANGPTL3 יש רמות נמוכות של כולסטרול וטריגליצרידים לכל החיים ללא השפעות מזיקות לכאורה, וסיכון נמוך יותר לכל החיים למחלות לב וכלי דם טרשתיות.
CRISPR-Cas9 הוא סוג של טכנולוגיה לעריכת גנים שיכולה לשנות את ה-DNA בתוך תאים. מסיבה זו, מנהל המזון והתרופות האמריקני ממליץ על ניטור בטיחות ארוך טווח, בדרך כלל עד 15 שנים, עבור כל המחקרים המשתמשים בטיפולים מבוססי CRISPR.
בניסוי זה, גם רמות הכולסטרול LDL וגם רמות הטריגליצרידים ירדו תוך שבועיים לאחר הטיפול ונשארו נמוכים לפחות 60 יום. החוקרים אמרו שהתוצאות היו חזקות מהצפוי: ירידה של 30-40% הייתה מצליחה; עם זאת, CTX310 הפחית הן את כולסטרול ה-LDL והן את הטריגליצרידים בכמעט 50% או יותר בממוצע במינון הגבוה ביותר. חשוב לציין, זהו הטיפול הראשון שהשיג הפחתות גדולות הן בכולסטרול LDL והן בטריגליצרידים בו-זמנית, התקדמות משמעותית עבור חולים עם כולסטרול גבוה וטריגליצרידים גבוהים (הידועים כהפרעות שומנים מעורבות), שלעתים קרובות יש עליות בשניהם.
זה באמת חסר תקדים. טיפול בודד שהוריד בו זמנית כולסטרול LDL וטריגליצרידים. אם תאושר בניסויים גדולים יותר, גישה חד-פעמית זו יכולה לשנות את הטיפול באנשים עם הפרעות שומנים לכל החיים ולהפחית באופן דרמטי את הסיכון הקרדיווסקולרי".
לוק ג'יי לאפין, MD, מחבר המחקר הראשי וקרדיולוג מונע, קליניקת קליבלנד
תוצאות מפתח:
- כולסטרול LDL וטריגליצרידים הופחתו עד 60% במינון הגבוה ביותר.
- הפחתות הופיעו במהלך השבועיים הראשונים של הטיפול ונמשכו במשך 60 יום לפחות, נתוני המעקב העדכניים כלולים בניתוח זה.
- שלושה משתתפים חוו תגובות קלות הקשורות לעירוי, כגון כאבי גב ובחילות שחלפו עם טיפול תרופתי, ומשתתף אחד עם עלייה באנזימי כבד במהלך ההקרנה סבל בעלייה זמנית נוספת באנזימי כבד שנמשכה מספר ימים וחזרה לשגרה ללא צורך בטיפול כלשהו.
- לא נצפו דאגות בטיחות ארוכות טווח או רציניות באף משתתפים עד היום. ניטור בטיחות לטווח ארוך יותר נמשך.
"הקפדה על טיפול להורדת כולסטרול היא אחד האתגרים הגדולים ביותר במניעת מחלות לב", אמר סטיבן א' ניסן, MD, FAHA, מחבר שותף במחקר ומנהל אקדמי ראשי במכון הלב, כלי הדם והחזה בקליבלנד. "מטופלים רבים מפסיקים ליטול את תרופות הכולסטרול שלהם במהלך השנה הראשונה. האפשרות של טיפול חד פעמי עם השפעות מתמשכות עשויה להיות התקדמות קלינית גדולה".
רקע לימודי ועיצוב:
- ניסוי ראשון באדם של CTX310, ניתנת כעירוי חד פעמי תוך ורידי במינונים של 0.1 עד 0.8 מ"ג/ק"ג במהלך העירוי הבודד, לאחר טיפול מקדים בקורטיקוסטרואידים ואנטי-היסטמינים.
- במחקר המינון העולה הזה, כל משתתף קיבל עירוי תוך ורידי בודד של CTX310 באחת מחמש רמות מינון.
- משתתפי המחקר היו 15 מבוגרים, בגילאי 18-75 שנים, עם גיל חציוני של 53 שנים; 13 משתתפים גברים ו-2 משתתפים.
- לכל המשתתפים היו רמות שומנים גבוהות למרות טיפולים נסבלים מקסימליים, כולל אחד עם היפרכולסטרול משפחתי הומוזיגוטי (FH) (צורה נדירה, תורשתית של כולסטרול גבוה מאוד); חמישה עם FH הטרוזיגוטי; אחד עם דיסליפידמיה מעורבת (כולסטרול גבוה וטריגליצרידים); ושני משתתפים עם היפרטריגליצרידמיה חמורה (טריגליצרידים גבוהים מאוד בדם).
- המחקר נערך בין יוני 2024 לאוגוסט 2025 בשישה אתרים באוסטרליה, ניו זילנד ובריטניה.
- עקבו אחר המשתתפים לגבי בטיחות הטיפול, אופן עיבוד הריפוי הגנטי בגוף ורמות הכולסטרול והטריגליצרידים. לכל המטופלים היה לפחות 60 יום של מעקב בטיחותי להכללה בנקודת הניתוח של מחקר זה בספטמבר 2025.
- המטופלים יהיו במעקב במשך שנה אחת במסגרת ניסוי זה, עם מעקב בטיחות ארוך טווח נוסף למשך 15 שנים, כפי שהומלץ על ידי ה-FDA עבור כל הטיפולים מבוססי CRISPR.
"זו הייתה הזדמנות מצוינת לבצע מחקר מרכזי לעריכת גנים ראשון באדם של ANGPTL3 בחולים באוסטרליה ובניו זילנד", אמר סטיבן ג'יי ניקולס, חוקר מחקר ראשי ומנהל מכון הלב הוויקטוריאני באוניברסיטת מונאש.
כולסטרול גבוה הוא גורם סיכון מרכזי למחלות לב ושבץ מוחי, הגורמים המובילים למוות ברחבי העולם. על פי נתוני מחלות לב ושבץ של איגוד הלב האמריקני לשנת 2025, מוערך של 86.4 מיליון מבוגרים בארה"ב (כ-35%) יש רמות כולסטרול כוללות של 200 מ"ג/ד"ל ומעלה. האגודה השיקה לאחרונה את יוזמת Low Your LDL Cholesterol Now™, מאמץ לאומי בן שלוש שנים לסייע לנפגעי התקפי לב ושבץ מוחי להבין טוב יותר את כולסטרול ה-LDL שלהם, לשפר את הבדיקות ולתמוך בדבקות בטיפול. סקר שנערך לאחרונה מצא שבעוד 75% מהשורדים דיווחו על כולסטרול גבוה, כמעט מחציתם לא היו מודעים למספר ה-LDL שלהם, אך 98% אמרו שהם יבדקו את הכולסטרול שלהם אם ימליצו על ידי איש מקצוע בתחום הבריאות.
למחקר זה היו מספר מגבלות, במיוחד כניסוי מוקדם של בטיחות ויעילות עם קבוצה קטנה, בעיקר גברים, של משתתפים בוגרים באוסטרליה, ניו זילנד ובריטניה, לכן, ייתכן שהתוצאות לא יחולו על אנשים במדינות אחרות, נשים או אנשים בקבוצות גיל אחרות. למשתתפים היו גם סוגים שונים של הפרעות שומנים בדם, כך שיהיה צורך במחקרי שלב 2 גדולים יותר הכוללים משתתפים מגוונים יותר כדי להעריך את הטיפול ולאשר את הממצאים הללו.
מחקרי שלב 2 עתידיים מתוכננים להתחיל בסוף 2025 או בתחילת 2026, תוך התמקדות באוכלוסיות מטופלים רחבות יותר ובתוצאות ארוכות טווח.
