במחקר שפורסם לאחרונה ב-Nature, חוקרים פיתחו את התרופה הבימודאלית MK-801 המרפאת בהצלחה השמנת יתר, היפרגליקמיה ודיסליפידמיה במודלים של מחלות מטבוליות בעכברים על ידי שילוב של אנטגוניזם של קולטן N-methyl-D-aspartate (NMDA) עם פפטיד דמוי גלוקגון אנטגוניזם לקולטן -1 (GLP-1).
לימוד: אנטגוניזם קולטן NMDA מכוון GLP-1 לטיפול בהשמנת יתר. קרדיט תמונה: Inside Creative House/Shutterstock.com
רקע כללי
קולטן ה-NMDA הוא תעלת קטיון חיונית במוח המשפיעה על הומאוסטזיס של משקל הגוף. השמנת יתר קשורה להולכה עצבית גלוטמטרגית ולפלסטיות סינפטית המתווכת על ידי קולטני NMDA.
בעכברים, עיכוב תפקודי קולטן NMDA בתוך גזע המוח מגביר את הצריכה התזונתית לטווח קצר, אך ניגודם בתוך ההיפותלמוס מפחית את צריכת המזון ומשקל הגוף.
מעכבי קולטן NMDA, כמו MK-801 וממנטין, מובילים להפחתת משקל בחולדות ולהפחתת בחירת מזון טעימה במכרסמים ופרימטים שאינם אנושיים. אנטגוניסטים אלה גם מעכבים אכילה מוגזמת בבני אדם.
לגבי המחקר
בסקירה הנוכחית, חוקרים פיתחו תרכובת חדשה, MK-801, המשלבת אנטגוניסט בעל מולקולה קטנה עם אגוניסט פפטיד לטיפול בהשמנת יתר.
MK-801 מספק מודולטור של מולקולה קטנה של קולטן יונוטרופי על ידי מיקוד לקולטן מצמד חלבון G. כדי למנוע את הבעיות הקשורות לחסימת קולטני NMDA לא ספציפית, הצוות יצר שילוב תרופות מבוסס פפטיד הכולל MK-801, מעכב קולטן NMDA, ומקביל ל-GLP-1.
הם השתמשו בקישור דיסולפיד הניתן להפחתה כדי לפתח מנגנונים רגישים לחיזור כדי לאפשר שחרור תוך תאי של MK-801, המאפשר את הפעילות התאית המסכמת של אגוניסטים של GLP-1 ואנטגוניסטים של NMDA.
חוקרים פיתחו את MK-801 על ידי ביקוע וטיהור פפטידים בעקבות ייצור מקשר דיסולפיד והעריכו את יכולתה של התרכובת להעביר פרוטרציה. הם תפקדו את מקשר הדיסולפיד לאחר שהגיבו עם תרופה המכילה אמין.
הם העריכו במבחנה באמצעות מבחני כרומטוגרפיה אולטרה-ביצועים-נוזליים (UPLC) ומבחני העברת אנרגיית תהודה ביולוגית (BRET).
הם גם יצרו מצומדים המכילים אנלוגים שונים לפפטידים, כולל פפטיד YY (PYY), פפטיד גלוקוז אינסולינוטרופי (GIP), וקו-אגוניסט GIP/GLP-1. צימודים אלה יכולים להגביר את יעילות הירידה במשקל.
החוקרים חקרו את המאפיינים הגלוקומטבוליים של MK-801 במודל עכבר db/db סוכרתי וחולדות זכרים Sprague-Dawley (SD). הם חקרו את הפרופיל השלילי של MK-801-GLP-1, במיוחד השפעתו על היפרתרמיה והיפר-תנועה.
הם ערכו פנוטייפ מטבולי וחקירות קלוריות עקיפות באמצעות עכברי DIO C57BL/6J. לאחר קביעת המינון, הם העריכו את ההשפעות המטבוליות in vivo על ידי השוואה של MK-801-GLP-1 ל-MK-801 ולטיפולים בכלי רכב.
הצוות אישר את יעילותו של MK-801-GLP-1 בניהול איזון אנרגיה על ידי נורמליזציה של משקל הגוף ומסת השומן בהשוואה לקבוצות ביקורת תואמות גיל.
הם ערכו חקירות תעתיק השוואתיות כדי לקבוע את השפעת המצומד על גזע המוח ומערכות התגמול המזולימביות. הפער המשמעותי בירידה במשקל בין שני הטיפולים עלול לסבך את הפרשנות של שינויים בוויסות התמלול.
תוצאות
זריקות תת עוריות של MK-801 פעם ביום הביאו להפחתה תלוית מינון בצריכת המזון ובמשקל הגוף. טיפול כרוני, לעומת זאת, משפר היפרתרמיה והיפר-תנועה, מה שהופך אותו ללא מתאים לטיפול בהשמנת יתר.
בדגמי מכרסמים רבים המייצגים מחלות מטבוליות והשמנת יתר, טיפול בשילוב MK-801-GLP-1 תיקן באופן משמעותי השמנת יתר, סוכרת ודיסליפידמיה.
השונות הניכרת בתגובות פרוטאומיות וטרנסקריפטומיות על ידי תאים היפותלמוסים, הקשורים לפלסטיות סינפטית ותמסורת גלוטמטרית, מצביעות על כך שהמצומד של התרופה עלול לגרום לשינויים נוירוסטרוקטורליים בנוירונים המבטאים פפטיד-1 דמויי גלוקגון.
יתרונות הירידה במשקל של MK-801 עשויים לנבוע משילוב של השפעות על איזון האנרגיה ודפוסי תזונה מופרעים. ההשפעות הדו-כיווניות של עיכוב NMDA על מזון עשויות להפחית את יעילות הירידה במשקל של חשיפות מערכתיות לאנטגוניזם של NMDA.
יעילות הירידה המשמעותית במשקל של המצומד MK-801-GLP-1, כמו גם השינויים ההיפותלמיים החזקים בחלבונים ובתמלילים הקשורים לנוירופלסטיות הקשורה לקולטן NMDA, מצביעים על כך שהשינויים בהפצה הביולוגית של התרכובת מונעים על ידי פפטיד דמוי גלוקגון מיקוד מוסדר -1 עשוי לעקוף ביעילות את מסירת MK-801 לאפרנטים נרתיקים ולתאי עצב ממוקדים בתוך הגרעין של tractus solitarius (NTS).
MK-801-GLP-1 הוריד את משקל הגוף באופן סינרגטי בעכברים, מה שהביא להפחתה של 23% במשקל המתוקן באמצעות הרכב בהשוואה למונותרפיות מותאמות למינון.
בעכברי DIO, זריקה בודדת של GLP-1 או MK-801-GLP-1 הורידה את רמות הגלוקוז בדם, אך לטיפול אקוומולרי ב-MK-801 לא הייתה השפעה משמעותית על הגליקמיה.
לאחר תשעה ימים, הקבוצה שטופלה בשילוב MK-801-GLP-1 איבדה 15% ממשקלה, בהשוואה ל-3.5% בקבוצה האנלוגית המקורית של GLP-1.
סיכום
המחקר מצא כי אסטרטגיה מולקולרית דו-מודאלית המשלבת אנטגוניזם של קולטן NMDA ואנטגוניזם של קולטן פפטיד-1 דמויי גלוקגון יכולה לתקן בהצלחה השמנת יתר, היפרגליקמיה ודיסליפידמיה במודלים של מחלות מטבוליות של עכברים.
שיטה זו חושפת את הכדאיות של ניצול מיקוד מווסת פפטיד לייצור אפנון קולטן יונוטרופי ספציפי לתא ואת הפוטנציאל הטיפולי של אגוניזם של קולטן פפטיד-1 דמוי-גלוקגון משולב חד-מולקולרי ואנטגוניזם קולטן NMDA לניהול השמנת יתר בטוח ויעיל. נדרש מחקר נוסף כדי לחקור את ההשפעות להפחתת המשקל של MK-801 בסביבה קלינית.
