חוקרי TMDU מדגימים הוכחה לרעיון של טיפול בחומצות גרעין אנטי-סנסות כדי למנוע התפשטות של פתולוגיות α-synuclein בסינוקליינופתיות.
מחלת פרקינסון (PD), כמו גם הפרעות ניווניות רבות אחרות, הראו קשר בין הצטברות לא תקינה של חלבון הנקרא α-synuclein (aSyn) לבין מוות נוירוני. אגרגטים אלה, הידועים כגופי Lewy ו-Lewy neurites בהתאם לוקליזציה התת-תאית שלהם, יכולים להתפשט על ידי גרימה מתמשכת של aSyn אנדוגני רגיל להתקפל שגוי. האופי המורכב של תהליך צבירה זה מציב אתגרים משמעותיים בניהול מחלות. כעת, מחקר מבטיח של מדענים ביפן מציע פריצות דרך אפשריות בפיתוח אסטרטגיות טיפול יעילות ל-PD.
במחקר שפורסם בכרך 12, גיליון 75 של כתב העת Acta Neuropathologica Communications ב-14 במאי 2024, צוות מחקר מאוניברסיטת טוקיו לרפואה ודנטלית (TMDU) חקר את השימוש באוליגונוקלאוטידים אנטי-חושיים (ASOs) כדי להפחית את הביטוי של aSyn ולשפר את הסימפטומים במודל עכבר של PD.
ASOs הם תרכובות שניתן להנדס כדי לגרום לפירוק הספציפי ל-mRNA היעד, אשר בתורו מפחית את רמות החלבון המקביל שלו. למרות שהן אינן התרופות היחידות שיכולות לשלוט בביטוי של aSyn, ל-ASO יש יתרון מכריע על פני גישות אחרות, כפי שמסביר המחבר הראשי פרופסור טטסויה נאגאטה: "נכון לעכשיו, תרופות נוגדנים וחיסונים המכוונים ל-aSyn נמצאים בפיתוח עבור נוירופתיות הקשורות ל-aSyn, אך ייתכן שהשפעותיהם לא ימנעו מהמחלה להתקדם בתוך התאים. לעומת זאת, תרופות חומצות גרעין כמו ASOs השולטות באופן ספציפי על רמות תוך-תאיות של aSyn תקינות, ובמקביל גם דיכוי התפשטות aSyn פתוגנית, יכול להציע בטיחות ויעילות גבוהות יותר על ידי שמירה על הפונקציות הפיזיולוגיות הטבעיות של החלבון תוך עיכוב התפשטות aSyn הפתוגני."
בהתחשב בכך ש-PD מופיעה לעתים קרובות ואז מתפשטת מאזורים ספציפיים במוח, החוקרים בדקו האם מתן ASOs מקומי באתרים חולים יכול להיות טיפול או אסטרטגיה מונעת. לשם כך, הם הזריקו ASOs ישירות לסטריאטום השמאלית או הימנית (מרכיב קריטי במערכות המוטוריות והתגמול) של מוח העכברים וניתחו את התפשטות פתולוגיות aSyn ברחבי אזורי מוח שונים תוך שימוש בנוכחות דמויי גוף Lewy ו-Lewy. פתולוגיות דמויות עצבים כאינדיקטורים.
כאשר ASOs הוזרקו לסטריאטום השמאלית שבועיים לפני חיסון מוחו של העכברים עם סיבים גורמי מחלה באותו אתר, נצפתה ירידה משמעותית של למעלה מ-90% בהכללה נוירונית דמוית פתולוגיה של Lewy. בהשוואה לקבוצת הביקורת, טיפול מקדים זה מנע למעשה את התפשטות האגרגט הבלתי נורמלי המושרה על ידי סיבים לעבר אזורים מרובים במוח. אפילו כאשר ASOs ניתנו באותו זמן או אפילו לאחר חיסון עם fibrillar aSyn, הייתה השפעה מעכבת בולטת בסטריאטום השמאלית ובאזורים אחרים במוח.
החוקרים בדקו גם אם מתן ASOs במקומות מרוחקים מאתר המחלה הראשוני יגן על אזורי מוח אחרים. בהתאם לכך, הם הזריקו ASOs בשכבה הימנית שבועיים לפני החיסון בסטריאטום השמאלית ודמיאו צבירות aSyn פתולוגיות באמצעות צביעה חיסונית. מעניין לציין שגישה זו עבדה היטב מכיוון שהצפיפות של אגרגטים אלה של aSyn הייתה נמוכה בהרבה בסטריאטום הימנית ובקורטקס המוטורי הימני ליד אתר הניהול SO.
יחד, התוצאות של מחקר זה מצביעות על כך שטיפולים מבוססי ASO ראויים להמשך המאבק שלנו נגד הפרעות ניווניות עצביות. "בפעם הראשונה, הדגמנו in vivo שדיכוי ביטוי aSyn יכול לעכב את התקדמות הפתולוגיה מ-Lewy Neurites לגופי Lewy, כאשר חלק מההשפעות הללו הפיכות." מדגיש מחבר אחר פרופסור טקנורי יוקוטה. "צפינו גם בהשפעה המעכבת של ASO על התקדמות הפתולוגיה באזורים מרוחקים ממקום ההזרקה של aSyn סיבי. זה מצביע על הפוטנציאל לטיפול ב-PD, דמנציה עם גופי Lewy, ניוון מערכת מרובת ומחלות אחרות המבוססות על aSyn בשלבים שונים על ידי הפחתת aSyn אנדוגנית באמצעות ASOs מבלי לרוקן לחלוטין את החלבון החיוני הזה."
אנו בהחלט מקווים שהממצאים הללו יביאו אותנו צעד אחד קרוב יותר למניעת PD ומחלות דומות ממש על עקבותיהם.
