במחקר שפורסם לאחרונה ב- כתב העת הבינלאומי להשמנת יתרחוקרים דנו בצנרת של טיפולים תרופתיים להשמנת יתר.
השמנת יתר היא מחלה כרונית הפוגעת בכ-650 מיליון אנשים ברחבי העולם. זה מגביר את הסיכון למספר סיבוכים מטבוליים, כולל מחלות לב וכלי דם וסוכרת מסוג 2 (T2D). התערבויות בסגנון חיים מהוות את הליבה של ניהול השמנת יתר. ובכל זאת, הירידה הממוצעת במשקל (WL) היא ≤ 10%, אפילו עם ההתערבויות האינטנסיביות ביותר.
יתר על כן, שמירה על המשקל היא מאתגרת שכן עלייה במשקל מתרחשת לאורך זמן. בעוד ש-5% עד 10% WL מועילים מבחינה קלינית, נדרש WL גבוה יותר כדי לשפר או להגיע להפוגה של סיבוכי השמנת יתר. יתר על כן, ניתוח בריאטרי יכול להציע עד 30% WL ושמירה על משקל לטווח ארוך יותר; עם זאת, ייתכן שאנשים לא יבחרו בניתוח בריאטרי עקב סיכונים לאחר הניתוח.
הבנת תפקידם של הורמונים אנטרו-לבלב הביאה לפיתוח של אגוניסטים לרצפטורים דמויי גלוקגון (GLP)-1 (RAs) להשמנה ולטיפול ב-T2D. Semaglutide הוא ה-GLP-1 RA העדכני ביותר שאושר להשמנת יתר, שעלול לגרום ל-WL ממוצע של 15% עד 17%. עם זאת, קיים הבדל משמעותי בין WL שהושג באמצעות טיפולים תרופתיים להשמנה לבין ניתוח בריאטרי.
יתר על כן, GLP-1 RA הנוכחיים עבור השמנת יתר הם זריקות, שחלק מהאנשים עשויים שלא לשקול. עם זאת, RAs אוראלי מפותחים כדי להגביר את הקבלה והדבקות. חוץ מזה, צינור של טיפולים תרופתיים המבוססים על הורמונים אנטרו-לבלב מפותח כדי לשפר או להשלים GLP-1 RAs. במחקר הנוכחי, הכותבים דנו בצנרת של טיפולים תרופתיים להשמנת יתר.
מחקר: מה הצינור לתרופות עתידיות להשמנה? קרדיט תמונה: סוזן טאקר / Shutterstock
GLP-1 RAs
Semaglutide תת עורי (2.4 מ"ג) ולירגלוטיד (3 מ"ג) אושרו לטיפול בהשמנת יתר. מינון גבוה יותר של semaglutide (7.2 מ"ג) מוערך בניסוי שלב 3. מכיוון שאנשים עלולים להסס להשתמש בהזרקה, הושק ואושר סמגלוטייד פומי ל-T2D, כאשר מינון 14 מ"ג משפר את רמות ההמוגלובין A1c (HbA1c) ו-WL.
ניסוי שלב 3 העריך את היעילות והבטיחות של מינון אוראלי של 50 מ"ג של semaglutide בנבדקים שמנים שאינם T2D במשך 68 שבועות. הניסוי גילה כי מקבלי סמגלוטייד השיגו מעל 17% WL בעוד שנבדקי פלצבו השיגו פחות מ-2% WL. בניסוי אחר על נבדקי T2D, מינון הסמגלוטיד של 50 מ"ג הביא לכ-10% WL בהשוואה ל-5.4% WL במינון של 14 מ"ג.
Danuglipron הוא GLP-1 RA פומי שאינו פפטיד, מבוסס חלבון G. מחקר שלב 2b בקרב נבדקים שמנים הראה כי מינונים של 40 מ"ג עד 200 מ"ג של דנוגליפרון הביאו ליותר מ-11% WL לאחר 32 שבועות. Orforglipron הוא אחר שאינו פפטיד, אוראלי GLP-1 RA, אשר מוערך עבור T2D וניהול השמנת יתר.
בנבדקים שמנים, טיפול ב-orforglipron של 36 שבועות הוביל ל-WL של ≤ 14.7% ולשיפורים בגורמי הסיכון הקרדיו-מטבוליים. כמו כן, בחולי T2D, כמעט מחצית מהמשתתפים הגיעו ל-WL של 10% ומעלה לאחר טיפול של 26 שבועות ב-orforglipron בניסוי שלב 2. נכון לעכשיו, מספר ניסויים בשלב 3 על orforglipron ו-semaglutide דרך הפה עבור אוכלוסיות שונות.
GLP-1 גלוקגון כמו פפטיד-1, GIP פוליפפטיד אינסולוטרופי תלוי-גלוקוז, פפטיד PYY YY, *נתונים בעיקר ממחקרים בבעלי חיים.
הורמונים אנטרו-לבלב ושילוביהם לטיפול בהשמנת יתר
הורמונים אנטרו-לבלב מרובים מוערכים כיום לבד או בשילוב עם GLP-1 RAs כדי להגביר או להשלים את ההשפעות של GLP-1 אגוניזם על משקל ומטבוליזם. תאי K Jejunal מפרישים פפטיד אינסולוטרופי תלוי גלוקוז (GIP) בתגובה לצריכת מזון. GIP ממריץ את שחרור האינסולין ומגביר ליפוגנזה, הפרשת גלוקגון ויכולת חציצה של שומנים.
מחקרים בבעלי חיים מצביעים על פעולה אנורקסיגנית של אגוניזם של קולטן GIP. ניסוי שלב 1 הראה לאחרונה שמנות חוזרות ונשנות של GIP RA ארוכות טווח גרמו ל-WL מתון בנבדקי T2D. Tirzepatide הוא RA תת עורי דו-מולקולרי (GIP ו-GLP-1) עם זיקה דומה לקולטן GIP אך זיקה נמוכה יותר לקולטן GLP-1.
מחקר שלב 3 חקר את היעילות והבטיחות של tirzepatide עבור השמנת יתר, וכעת הוא אושר לניהול משקל כרוני. ניסויים שונים מעריכים את היעילות והבטיחות של טירזפטיד בשיפור סיבוכים קרדיומטבוליים. יתר על כן, מספר GIP/GLP-1 RAs הניתנים להזרקה או דרך הפה נמצאים בשלבי התפתחות מוקדמים.
ממצאים ראשוניים ממחקרי מכרסמים הצביעו על תפקיד סינרגטי של גלוקגון כפול ואגוניזם GLP-1 בהפחתת צריכת המזון. ככזה, פותחו קו-אגוניסטים רבים של גלוקגון/GLP-1. למרות התוצאות המבטיחות של קו-אגוניזם גלוקגון/GLP-1 במחקרים ניסיוניים, היעילות והסבילות של הקו-אגוניסטים היו הטרוגניות בנבדקים שמנים.
אגוניסט משולש המכוון לגלוקגון, GIP ו-GLP-1 עלול לגרום לשליטה ב-WL ובקרה גליקמית מעולה בהשוואה לאגוניסטים כפולים. לדוגמה, רטטרוטיד הוא אגוניסט משולש והוכח כמשפר את פרופיל ה-WL והגלוקוז במודלים פרה-קליניים ביחס ל-tirzepatide באמצעות צריכת קלוריות מופחתת והוצאה אנרגטית מוגברת. מחקר שלב 2 באנשים שמנים שאינם T2D דיווח על WL תלוי מינון לאחר טיפול של 48 שבועות עם מינונים משתנים של retatrutide.
הערות לסיום
ביחד, החל עידן חדש לטיפול בהשמנת יתר שבו שילובים של הורמונים אנטרו-לבלב יכולים להגיע ליעילות WL של ניתוח בריאטרי. מלבד tirzepatide, האגוניסט הכפול המאושר לטיפול כרוני, אגוניסטים כפולים ומשולשים שונים מוערכים בשלב 3 ניסויים.
שלל אפשרויות הטיפול בהשמנת יתר יאפשרו טיפולים מותאמים המבוססים על העדפות, תגובות הטיפול ומחלות נלוות של הפרט. בסך הכל, טיפולים תרופתיים להשמנה מייצגים תחום שצומח במהירות, ומחקר על יעילות, בטיחות וחסכוניות יודיע על מקומם באפשרויות הטיפוליות להשמנה וסיבוכים נלווים.
