עדויות בקנה מידה גדול מספקות ביטחון זהיר לאחר חשיפה לא מכוונת ל-GLP-1 בהריון, אך סיכונים לא פתורים ונתונים בעלי ודאות נמוכה פירושם ששימוש שגרתי עדיין לא יכול להיחשב בטוח.
מחקר: תוצאות הריון בעקבות חשיפת אגוניסטים לקולטן GLP-1 של האם: סקירה שיטתית ומטה-אנליזה. קרדיט תמונה: While of My Desk / Shutterstock
במחקר שפורסם לאחרונה בכתב העת דוחות מדעייםקבוצת חוקרים העריכה האם חשיפה אימהית לפפטיד-1 דמוי גלוקגון (GLP-1) אגוניסטים לקולטנים במהלך התקופה הפרי-קונספציונית או ההריון קשורים למומים מולדים או לתוצאות שליליות אחרות של הריון.
רֶקַע
ככל שהשימוש בתרופות להורדה במשקל וסוכרת ממשיך לעלות ברחבי העולם, יותר נשים בגיל הפוריות נכנסות להריון בזמן שמקבלות טיפולים אלו, לעתים קרובות לפני שהבינו שהן מצפות. אגוניסטים לקולטן GLP-1 משמשים יותר ויותר לטיפול בסוכרת מסוג 2 ובהשמנת יתר.
ירידה במשקל ושיפור שליטה בחילוף החומרים במהלך הטיפול עשויים לשחזר את תפקוד הביוץ, במיוחד בנשים עם הפרעות פוריות הקשורות להשמנה, להגביר את הסבירות להריונות לא מכוונים. עם זאת, למרות שהשימוש בתרופות אלו הולך ומתרחב, עדיין קשה לאנשי מקצוע בתחום הבריאות לתת למטופלים עצות מהימנות לגבי השימוש בהן במהלך ההיריון, מכיוון שעדויות הבטיחות האנושיות נותרו מוגבלות.
על המחקר
החוקרים ערכו סקירה שיטתית ומטה-אנליזה על פי פריטי הדיווח המועדפים עבור סקירות ומטא-ניתוחים שיטתיים (פריזמה) הנחיות לשנת 2020, ופרוטוקול המחקר נרשם ב-International Prospective Register of Systematic Reviews (PROSPERO) לפני איסוף הנתונים.
החיפוש האלקטרוני הקיף מספר מאגרי מידע, כולל PubMed, MEDLINE, Embase, Web of Science ו-Reprotox, המכסים את התקופה מתחילת מסד הנתונים ועד ינואר 2026. בנוסף, נבדקו הפניות של מחקרים מתאימים וסקירות רלוונטיות כדי לזהות פרסומים נוספים בעלי פוטנציאל רלוונטיות.
מחקרים מתאימים היו מחקרי עוקבה או מקרה-ביקורת שהעריכו חשיפה אימהית לאגוניסטים לקולטן GLP-1 מ-90 יום לפני ההתעברות ועד סוף ההריון וכללו קבוצת השוואה מתאימה שלא נחשפה.
ביקורות, מאמרי מערכת, מחקרים בבעלי חיים ומחקרים המבוססים אך ורק על דוחות ספונטניים של מעקב תרופתי לא נכללו בעת איגום נתונים לניתוחים מדעיים. הסיכון להטיה הוערך באמצעות Risk Of Bias In Non-Randomized Studies of Interventions (רובינס-אי) כלי, ואיכות מתודולוגית הוערכה באמצעות סולם ניוקאסל-אוטווה. מסגרת דירוג ההמלצות להערכה, פיתוח והערכה (צִיוּןמערכת ) יושמה כדי להעריך את וודאות הראיות עבור כל תוצאה. המחקר כלל גם הערכות איכותניות של נתונים מדיווחי מקרה, סדרות מקרים, ניתוחי מעקב תרופתי ומחקרים אחרים שאינם מתאימים לאיסוף כמותי.
תוצאות המחקר
שבעה מחקרי עוקבה שכללו למעלה מ-40,000 הריונות שנחשפו לאגוניסטים לקולטן GLP-1 עמדו בקריטריונים להערכה כמותית. עיתוי החשיפה השתנה בין המחקרים: שניים ניתחו כל חשיפה במהלך ההריון, בעוד שחמשת האחרים התמקדו בחשיפה בשליש הראשון.
התרופות המדווחות השכיחות ביותר היו Semaglutide ו- Liraglutide, ואחריהן Exenatide ו- Dulaglutide. Tirzepatide דווח רק במחקר אחד, ולא ניתן היה לנתח תרופות בודדות בנפרד. הערכת האיכות הראתה שלרוב המחקרים איכות מתודולוגית בינונית עד גבוהה.
במחקרים שדיווחו על ניתוחים מותאמים היה סיכון נמוך עד בינוני להטיה, בעוד שלאלה שדיווחו רק על הערכות גסות היה סיכון רציני להטיה, בעיקר עקב בלבול. בסך הכל, הוודאות של הראיות לתוצאות המוערכות דורגה כנמוכה או נמוכה מאוד בשל מגבלות המחקר והערכות לא מדויקות.
הניתוח של כל מומים מולדים כלל שבעה מחקרים עם 42,282 הריונות חשופים ו-723,892 הריונות משווים. חשיפה אימהית לאגוניסטים לקולטן GLP-1 במהלך ההריון לא הייתה קשורה לעלייה מובהקת סטטיסטית בסיכון הכולל למוגבלות מולדת, עם יחס סיכויים (אוֹ) של 1.11 ורווח סמך של 95% (CI) של 0.82-1.51.
חמישה מחקרים שכללו 825 הריונות חשופים ו-592,714 הריונות משווים העריכו חשיפה בשליש הראשון ומומים מולדים גדולים. ניתוח זה גם לא מצא עלייה מובהקת סטטיסטית בסיכון (OR 1.39; 95% CI, 0.73-2.65).
ניתוח רגישות התמקד רק בארבעה מחקרים שדיווחו על אומדני השפעה מותאמים, כולל 793 הריונות חשופים ו-488,871 הריונות משווים, העלו ממצאים דומים (OR 1.40; 95% CI, 0.63-3.12).
שלושה מחקרים שכללו 41,984 הריונות חשופים ו-136,485 הריונות משווים לא מצאו קשר מובהק סטטיסטית למומים מולדים לבביים (OR 0.92; 95% CI, 0.67-1.27).
לעומת זאת, שני מחקרים, הכוללים 41,046 הריונות חשופים ו-131,407 הריונות משווים, זיהו קשר מובהק סטטיסטית למומים מולדים בשתן (OR 1.24; 95% CI, 1.05-1.47), אם כי ממצאים אלו התבססו אך ורק על הערכות לא מותאמות. התוצאה נבעה ברובה על ידי קבוצה גדולה אחת, ואף אחד מהמחקרים לא דיווח על תת-סוגים ספציפיים של מומים בשתן, מה שהגביל את הפרשנות הסיבתית.
אף אחת מהתוצאות השליליות האחרות של הריון לא הגיעה למובהקות סטטיסטית, אם כי מספר הערכות נותרו לא מדויקות.
שלושה מחקרים עם סך של 366 הריונות חשופים ו-873 הריונות משווים מצאו שאומדן לידות מת לא הגיע למובהקות סטטיסטית (OR 2.17; 95% CI, 0.95-4.91). עם זאת, אומדן הנקודה המוגבר ורווח הסמך הרחב גרם לכך שלא ניתן לשלול עלייה משמעותית מבחינה קלינית.
שני מחקרים נוספים שכללו 206 הריונות חשופים ו-267 הריונות משווים לא הראו עדות לקשר עם הפלה ספונטנית (OR 0.95; 95% CI, 0.42-2.16).
שלושה מחקרים עם 295 הריונות חשופים ו-100,239 הריונות משווים לא מצאו עלייה משמעותית בלידות קטנות להריון (OR 0.84; 95% CI 0.43-1.64).
ארבעה מחקרים, כולל 41,225 הריונות חשופים ו-232,786 הריונות משווים, לא דיווחו אף הם על עלייה מובהקת סטטיסטית בלידה מוקדמת (OR 1.17; 95% CI, 0.79-1.72). עם זאת, הטרוגניות משמעותית בין המחקרים הצביעה על אי ודאות ניכרת באומדן זה. הסקירה האיכותנית לא מצאה דפוס עקבי, חוזר או סביר מבחינה ביולוגית של אנומליות מולדות על פני דיווחי מקרה וסדרות מקרים.
מַסְקָנָה
המחברים הגיעו למסקנה שלחשיפה אימהית לאגוניסטים לקולטן GLP-1 לא היה קשר משמעותי למומים מולדים גדולים, לידה מת, הפלה ספונטנית, קטנה לגיל ההריון או לידה מוקדמת. למרות שזוהה קשר למומים מולדים בשתן, הוא התבסס על נתונים מוגבלים לא מותאמים ועשוי לשקף בלבול על ידי סוכרת אימהית או השמנת יתר מאשר אפקט טיפול אמיתי.
בסך הכל, הממצאים מספקים ביטחון זהיר, בוודאות נמוכה לגבי חשיפה אימהית בשוגג, במיוחד במהלך הריון מוקדם, אך אינם קובעים כי תרופות אלו בטוחות לשימוש שגרתי במהלך ההריון. גם קבוצות השוואה והגדרות החשיפה השתנו בין מחקרים, ורישומי מרשמים לא תמיד אישרו את נטילת התרופות. עם זאת, הוודאות הנמוכה או הנמוכה מאוד של ראיות מדגישה את הצורך במחקרי אוכלוסייה גדולים יותר עם הגדרות חשיפה סטנדרטיות, סיווג תוצאות מפורט והתאמה מקיפה לבלבול. יש צורך במחקר נוסף כדי לחזק את העדויות הזמינות על בטיחות הריון.
