חקר התפקידים הרב-תכליתי של מקרופאגים של רקמות מעבר להגנה החיסונית

מחקר שפורסם לאחרונה ב-Science Immunology סיכם את תפקידם של מקרופאגים רקמות תושבי (RTMs) בהומאוסטזיס ובמחלות.

לימוד: מקרופאגים של רקמות תושבות: מתאמי מפתח של הומאוסטזיס רקמות מעבר לחסינות. קרדיט תמונה: ART-ur/Shutterstock.com

רקע כללי

מקרופאגים הם פגוציטים שמורים מבחינה אבולוציונית הנמצאים בכל מקום כמעט בכל האיברים והרקמות. ידוע כי מונח הגג מקרופאג כולל תאים הטרוגניים ביותר עם פונקציות ותפקידים מגוונים.

RTMs הם תת-אוכלוסיות יציבות וארוכות חיים באיברים ורקמות שונות ונקשרו לחסינות מולדת ולפתוגנזה של מחלות דלקתיות כרוניות. עם זאת, ל-RTM יש פונקציות רחבות יותר מעבר לחסינות.

לאחרונה, חקירת תת-קבוצות של RTM לרמות תפקודיות, התפתחותיות ומרחביות הפכה לאפשרית, ועוזרת לזהות מנגנונים של הומאוסטזיס של רקמות.

על אף ההתקדמות הללו, נותרו פערי ידע משמעותיים. בסקירה הנוכחית, החוקרים סיפקו תובנות לגבי מצבים המשפיעים על זהות RTM, חלוקת עבודה בין תת-קבוצות של RTM וחוסר תפקוד RTM במחלה.

מיקרו-סביבה של רקמות משפיעה על פיתוח RTM

RTMs מקורם באבות עובריים או מונוציטים שמקורם בתאי גזע המטופואטיים (HSC). המיקרו-סביבה המקומית משפיעה על המסלולים של בידול RTM לאחר זריעת רקמה. בהומאוסטזיס, הרמזים הסביבתיים המקומיים מעצבים את זהות תאי RTM באופן ספציפי לרקמות.

יתר על כן, ההתכנסות הפנוטיפית והתפקודית של מונוציטים שמקורם ב-HSC לקראת תוכנית RTM ספציפית לרקמות מונעת על ידי הסביבה המקומית.

עם זאת, דלקת או מחלה משפיעות באופן ניכר על ההתמיינות שלהם. במהלך הפרעה כזו, ההתמיינות של מונוציטים שמקורם ב-HSC מוטה לפנוטיפים פרו-רפרטיביים, תומכי גידולים או פרו-דלקתיים, בשונה מזו של RTMs במצב יציב.

מקרופאגים אלה הקשורים לדלקת (iMacs) הם קצרי מועד, ועם פתרון (של ההפרעה), הרקמה עוברת למצב מובחן, כלומר, לאחר דלקת.

ייתכנו שינויים קבועים בהתפלגות ההומיאוסטטית המקורית ובהרכב הגורמים הסביבתיים. זה הוכח ברקמת שומן לבנה, שם RTMs שמקורו ב-HSC רכשו פנוטיפ דלקתי יותר בעקבות פתרון הדלקת הכרונית.

צלקת זו לאחר דלקת הובילה לכך ש-RTM שמקורו ב-HSC לא הצליחו להתמיין למצב הסלולרי המקורי שלהם.

דו קיום של תת-קבוצות RTM בתוך רקמות

היסטורית, האמינו כי איברים ורקמות מאוכלסים על ידי RTMs ייחודיים לרקמות במהלך הומאוסטזיס, כגון תאי לנגרהנס בעור, מקרופאגים מכתשיים (AMs) בריאות, תאי קופפר בכבד ומיקרוגליה במוח.

עם זאת, עבודה מכוננת משנת 2010 הראתה כי אבות שק חלמון עוברי, לא מונוציטים, יוצרים מיקרוגליה.

זה גם היה חשוב בחשיפת המקור העוברי של RTMs אחרים. מחקרים הוכיחו ששתי תת-קבוצות של RTM משומרות מאכלסות את רוב הרקמות במרחב הבין-סטיציאלי.

המחברים מכנים תת-קבוצות של RTM אלה כמקרופאגים perivascular (PVMs). ה-PVMs מקדימים את שם האיבר/רקמת המגורים.

מבין תת-קבוצות ה-PVM שנשמרו, אימונוגלובולין של תאי T ותחום מוצין המכילים 4 (TIM4⁺PVMs מופיעים במהלך העובר באיברים מרובים ומאופיינים ברמות נמוכות של קומפלקס היסטו-תאימות עיקרי II (MHCII) ורמות גבוהות של TIM4, קולטן פולאט בטא (FOLR2), קולטן אנדותל היאלורונן של כלי לימפה 1 (LYVE1), ואשכול התמיינות 206 (CD206).

לעומת זאת, MHCII⁺ PVMs יוצאים ממונוציטים שמקורם ב-HSC ומאופיינים ברמות נמוכות/בינוניות של FOLR2 ו-LYVE1 ורמות גבוהות של CD206 ו-MHCII.

בעוד שמחקרים מסוימים צפו בקולטן כימוקין 2 של מוטיב CC (CCR2⁺) תת-קבוצת PVM, סביר להניח שהם מהגרי איברים אחרונים. למרות שלחלק מהאיברים יש תת-קבוצות ייחודיות לרקמות של RTMs, כמעט כל האיברים חולקים את שני ה-PVMs השמורים הללו.

חלוקת עבודה בין RTMs

מיקרוגליות הן תת-קבוצת ה-RTM היחידה במגע עם נוירונים. כמה תפקודים בסיסיים של מיקרוגליה מעבר לחסינות נחשפו לאחרונה. מחקרים בבעלי חיים הראו שמיקרוגליה חיונית בהתפתחות וכושר עצבי.

מיקרוגליה מפרישה גורמי גדילה קריטיים ליצירת סינפסה. בנוסף, הם סוקרים את המיקרו-סביבה במוח ומווסתים את הפעילות הנוירונית באמצעות בליעה סינפטית וגיזום.

מחקרים אחרונים חשפו את נוכחותם של PVMs בחללים perivascular של מערכת העצבים המרכזית (CNS). יתר על כן, PVMs אלה מווסתים דינמיקה של נוזל מוחי (CSF), ו- TIM4⁺ PVMs במוח מאפשרים דינמיקה תקינה של מטריקס חוץ-תאי (ECM).

רעיון זה אושש על ידי הממצאים של שקיעת ECM חריגה והידרדרות של דינמיקת זרימת CSF בעכברים מבוגרים, הקשורים ליחס קטן יותר של TIM4 במוח⁺-ל-MHCII⁺ PVMs.

המיקומים המובהקים של PVMs ריאות מעידים שיש להם תפקידים מיוחדים. לדוגמה, MHCII ריאות⁺ PVMs עשויים לווסת אינטראקציה נוירונלית עם תאי סטרומה, ואילו ריאות TIM4⁺ PVMs תורמים להומאוסטזיס בריאות.

חוץ מזה, ריאות TIM4⁺ PVMs עשויים להיות מעורבים בריפוי פצעים, בעוד ה-MHCII⁺ עמיתים עשויים להיות מעורבים בהצגת אנטיגן והפעלה חיסונית.

לב MHCII⁺ ו-TIM4⁺ PVMs מייצרים גורמי גדילה כדי לתמוך בתפקודים תאיים תקינים ולהסתגל לדרישות הפיזיולוגיות. PVMs לבביים נמצאים במגע הדוק עם קרדיומיוציטים ומשתתפים בהולכה חשמלית הדדית, התומכים בהתכווצויות לב רגילות.

שרירי המעי MHCII⁺ ו-TIM4⁺ PVMs קרובים לכלי דם, מקלעת מיאנטרית ומקלעת תת-רירית. בטן MHCII⁺ PVMs קשורים קשר הדוק עם גופים עצביים של מערכת העצבים האנטרית.

מבחינה מכאנית, PVMs של שרירי המעי מפרישים חלבון מורפוגנטי עצם 2 (BMP2) כדי לווסת נוירונים אנטריים המבטאים את הקולטן BMP2. חוץ מזה, הם מווסתים את תנועתיות מערכת העיכול ללא תלות במערכת העצבים האנטרית. מחקרים אחרונים מצביעים על כך ש-PVMs במעיים מקדמים הגנה עצבית ומגבילים מוות של תאי עצב.

חוסר ויסות ומחלה של RTM

ידוע ש-iMac שמקורו ב-HSC קשורים למחלות דלקתיות כרוניות. משערים כי כרוניות זו נובעת מדלקת מתמשכת המובילה לאובדן תפקוד רקמות.

עם זאת, כיצד חוסר תפקוד או סטייה של תפקודים הומאוסטטיים הליבה של RTMs גורמים למחלה נותר פחות נחקר. בדרך כלל נדרשת סטייה לתיקון רקמות תקין.

עם זאת, לא ברור כיצד סטייה ארוכת טווח ומתמשכת משפיעה על פיזיולוגיה של הרקמות ועל חומרת המחלה. פרוטאינוזיס מכתשית ריאתית נגרמת על ידי הפרעה בתפקוד AM, המאופיינת בהצטברות חלבון וחומרי שטח בחלל המכתשי הריאה, הגבלת חילופי גזים תקינים והגברת הרגישות לזיהומים.

זה יכול להתרחש עקב מוטציות בגורם המגרה את המושבה גרנולוציטים-מקרופאג (GM-CSF), נוגדנים עצמיים נגד GM-CSF או שאיפת סיליקה. יתר על כן, היעדר או תפקוד לקוי של TIM4 הריאות⁺ PVMs יכול לגרום לפיברוזיס מוגבר ואובדן תפקוד רקמות.

כמו כן, חוסר ויסות של הלב TIM4⁺ PVMs מחמירות פיברוזיס בעקבות אוטם לב. אובדן תפקודי הליבה ההומיאוסטטיים של RTM עלול להשפיע על התפתחות הסרטן.

מחקר שנערך לאחרונה על חולות סרטן השד הראה שאלו שכוללות גידולים עם TIM4 מוגבר בשד⁺ ל-PVMs היו שיעורי הישרדות משופרים ותחול תאי T נגד הגידול.

זה הציע לשפר את ה-TIM4⁺ הפונקציות ההומיאוסטטיות של PVMs תוך עיכוב הפעילות של מקרופאגים הקשורים לגידולים שמקורם ב-HSC יכולים להיות יעילים לטיפול.

יתר על כן, הפרעה בעיצוב מחדש של ECM ב-PVMs במוח קשורה להזדקנות ולמחלת אלצהיימר (AD).

הערות לסיום

ביחד, אונטוגניה ורמזים סביבתיים מקומיים מעצבים את הפנוטיפ וההטרוגניות של RTMs.

קיימת חלוקת עבודה חזקה בין תת אוכלוסיות RTM. המחקר הציע מינוח מאחד עבור שתי תת-אוכלוסיות ה-RTM המשומרות וחקר את התפקידים של מספר תת-קבוצות RTM ייחודיות לרקמות בהומאוסטזיס ובמחלות.

עם זאת, נדרשים מחקרים נוספים כדי להגדיר כיצד תפקוד לקוי של RTM מוביל למחלות דלקתיות כרוניות באופן מלא.