במחקר שפורסם לאחרונה בכתב העת טֶבַעצוות חוקרים השתמש במודלים של עכברים וגישות פרמקולוגיות וגנטיות שונות כדי לבחון האם איתות פרו-דלקתי הכולל אינטרלוקין (IL)-11, המפעיל מולקולות איתות כמו קינאז חוץ-תאי מוסדר אותות (ERK) ומטרת יונקים של קומפלקס rapamycin 1. (mTORC1), היה קשור באופן שלילי לבריאות ולתוחלת חיים.
מחקר: עיכוב איתות IL-11 מאריך את תוחלת הבריאות ואת תוחלת החיים של יונקים. קרדיט תמונה: Maryna Olyak / Shutterstock
רקע כללי
מחקרים מראים כי סימני ההיכר של הזדקנות כגון דלקת, הזדקנות תאית וחוסר תפקוד מיטוכונדריאלי קשורים להפרעות במסלולים הקשורים למולקולות איתות כגון ERK, mTORC1, חלבון מופעל אדנוזין מונופוספט (AMPK) וסרין/תרונין קינאז 11 (STK11). ). בריאות מטבולית באורגניזמים מבוגרים קשורה לציר AMPK-mTORC1, ונמצא שהעיכוב של mTOR במודלים של עכברים מאריך את תוחלת החיים של החיה.
מחקרים במודלים של בעלי חיים כגון זבובי פירות, שמרים ותולעים חקרו את הארכת תוחלת החיים. עם זאת, לא ניתן ליישם את הממצאים ממחקרים אלה ישירות על תוחלת הבריאות, שכן לא ניתן להשוות הארכת תוחלת חיים לשיפור תוחלת הבריאות. לכן, חשוב לחקור בנפרד את ההשפעה של התערבויות שונות על תוחלת החיים ותוחלת הבריאות. מבחינה זו, עכברים הם מודלים מתאימים מכיוון שהם מציגים פתולוגיות הזדקנות הדומות לאלו של בני אדם.
יתר על כן, דלקת סטרילית כרונית היא מאפיין של מערכת חיסון לא מתפקדת ואחד מסימני ההיכר המכריעים של ההזדקנות. התערבויות המכוונות לציטוקינים פרו דלקתיים עשויות להיות השפעות חיוביות על הבריאות ועל תוחלת החיים.
לגבי המחקר
במחקר הנוכחי, החוקרים שיערו ש-IL-11, ציטוקין פרו-פיברוטי ופרו-דלקתי השייך למשפחת הציטוקינים IL-6, יכול להיות מעורב בפתולוגיות הקשורות להזדקנות והפחתת תוחלת חיים. הם ביססו השערה זו על תפקידו של IL-11 בהפעלת מתמרי האותות קינאז ERK-mTORC1 ו-Janus ומפעילים של מסלולי שעתוק-3 (JAK-STAT3).
לצורך מחקר זה, החוקרים השתמשו במודלים של עכברים ותרביות הפטוציטים אנושיים. הפטוציטים אנושיים ראשוניים תורבו ולאחר מכן עוררו עם IL-11 למשך פרקי זמן שונים. לאחר מכן נעשה שימוש בסופרנטנטים מתאי גירוי אלה עבור מבחני הרחבת קרבה באמצעות לוח דלקת המורכב מ-92 חלבונים.
בנוסף, פיברובלסטים לבביים אנושיים שטופלו באימונוגלובולין G (IgG) או X209, הנוגדן המנטרל שמכוון לתת-יחידת האלפא של קולטן IL-11 (IL11RA), שימשו לבדיקת פנוטייפ בתפוקה גבוהה. פיברובלסטים לב אנושיים מורעבים בסרום שימשו גם למדידת קצב צריכת החמצן המיטוכונדריאלי וקצב חמצון חומצות השומן.
שלושה זנים של עכברים שימשו לניסויים במודל בעלי חיים – עכברים עם תת-יחידה של קולטן אינטרלוקין 11 שנמחקה אלפא 1 (IL11RA1) גן, עכברים עם נמחק IL11 גן, ועכברים עם הגן לחלבון פלואורסצנטי ירוק משופר (EGFP) מוכנס לתוך IL11 גֵן. עכברים אלו עברו טיפולים שונים, כגון מחיקת IL-11 ומתן נוגדנים נגד IL11, ושימשו להערכת פרמטרים מטבוליים, תכונות פיזיולוגיות ותוחלת חיים.
תוחלת החיים והתקדמות הגידול נוטרו לאחר שהעכברים הוזרקו תוך-צפקית עם נוגדנים מסוג IgG או אנטי-IL-11. החיות עברו גם בדיקות סבילות לגלוקוז ולאינסולין, והדמי תהודה מגנטית שימשה לניתוח הרכב גופן.
כמו כן נערכו הערכות חוזק האחיזה, ובוצעה קלוריות עקיפה ופצצות כדי למדוד את הפרמטרים המטבוליים של הגוף ותכולת האנרגיה מדגימות צואה. בנוסף, נעשה שימוש במבחנים שונים, כולל קולורימטריה, להערכת סמנים ביולוגיים כגון כולסטרול, קולגן ורמות אינטרלוקין שונות ופרמטרים של תפקודי כבד כגון אלנין טרנסמינאז ופעילות אספרטט אמינוטרנספראז.
החוקרים ביצעו גם תגובת שרשרת פולימראז כמותית וריצוף של חומצה ריבונוקלאית (RNA) המופקת מהתאים ואימונובלוטינג באמצעות חלבון המופק מרקמות שונות כמו הכבד, רקמת השומן הלבנה של הגונדה הקרבית ושריר השלד. כמו כן בוצעו בדיקות היסטולוגיות ואימונופלואורסצנטיות.
תוצאות
המחקר מצא כי בעכברים מזדקנים, הביטוי של IL-11 עבר ויסות בסוגים שונים של תאים ורקמות וכי מחיקת הגן המקודד ל-IL-11 או תת-יחידת האלפא 1 של קולטן IL-11 הגנה על העכברים מפני חילוף חומרים. ירידה, שבריריות ותחלואה רב ככל שהם מתבגרים.
יתר על כן, מתן נוגדנים נגד IL-11 בעכברים בני 75 שבועות ומעלה לשני המינים במשך 25 שבועות שיפרה את תפקוד השרירים, הגבירה את חילוף החומרים, הורידה את רמות הסמנים הביולוגיים של ההזדקנות והפחיתה את השבריריות. המחיקה של ה IL11 נמצא כי הגן מאריך את תוחלת החיים של העכברים ב-24.9% בממוצע, וטיפול בעכברים בני 75 שבועות בנוגדנים נגד IL-11 העלה את תוחלת החיים החציונית של זכרים ונקבות ב-22.5% ו-25%, בהתאמה. .
בנוסף, בהתחשב בעובדה שהתמותה בעכברים כתוצאה מגיל מבוגר קשורה לעיתים קרובות לסרטן, נצפה שעיכוב IL-11 הוריד באופן משמעותי את השכיחות של סרטן הקשור לגיל וגידולים.
מסקנות
לסיכום, התוצאות הדגישו את התפקיד המזיק של הציטוקין הפרו-דלקתי IL-11 בתוחלת הבריאות ובתוחלת החיים של היונקים. המחקר מצא כי נוגדנים נגד IL-11 שיפרו פרמטרים מטבוליים ותפקוד שרירים והורידו את שכיחות הסרטן במודלים של עכברים. ממצאים אלו מצביעים על כך שהמיקוד הטיפולי של IL-11 עשוי להיות בעל ערך בטיפול בסרטן ובטיפול במחלת ריאות פיברוטית.
