חוקרים ב-Weill Cornell Medicine זיהו מסלול מולקולרי שתורם למוות של תאי בטא המייצרים אינסולין בלבלב. ניסויים עם מודלים פרה-קליניים ותאי לבלב אנושיים גילו שחסימת חלבונים מסוימים במסלול עזרה להגן על תאי בטא מפני מתח תאי מוגזם. התגלית, שפורסמה לאחרונה בכתב העת Journal of Clinical Investigation, מציעה אסטרטגיה חדשה לשימור התאים המווסתים את רמת הסוכר בדם ועשויים לטפל בסוכרת מסוג 2.
סוכרת היא מחלה מורכבת וכרונית בעלת שתי צורות. בסוג 1, מערכת החיסון תוקפת והורסת תאי בטא, ומשאירה את הגוף עם מעט אינסולין או ללא אינסולין. בסוג 2, תאי הגוף נעשים פחות מגיבים לאינסולין, ולכן תאי בטא חייבים להוציא יותר מההורמון כדי לשמור על רמת הסוכר בדם. עם הזמן, תאי בטא עלולים להפוך לבלתי מתפקדים וחלקם הולכים לאיבוד כתוצאה ממוות תאי, מה שפוגע עוד יותר בייצור האינסולין.
"המטרה של מחקר זה הייתה להבין את המסלולים המולקולריים שגורמים לתאי בטא המותאמים יתר על המידה למות", אמרה הסופרת הבכירה ד"ר לורה אלונסו, מנהלת החטיבה לאנדוקרינולוגיה, סוכרת ומטבוליזם, מנהלת מרכז וייל לבריאות מטבולית והפרופסור המכובד לרפואה E. Hug Luckey בווייל קורנל.
תגובת לחץ בהילוך יתר
החוקרים חשדו כי אובדן של תאי בטא מוגזמים עשוי להיות כרוך בתגובת החלבון הנפרשת (UPR) – מערכת תאית המסייעת לתאים להתמודד כאשר חלבונים מצטברים מהר יותר ממה שניתן לעבד אותם כראוי. מסלול ה-UPR מתאים באופן זמני את ייצור החלבון ומפעיל מלווים מולקולריים, שעוזרים לחלבונים להתקפל בצורה נכונה.
עם שותפת הפעולה ד"ר איימי לי מאוניברסיטת דרום קליפורניה, הצוות יצר עכברים שבתאי הבטא שלהם חסרים GRP78, חלבון ששומר על מסלולי ה-UPR בתנאים רגילים. ההשפעה הייתה דרמטית. ללא GRP78, תגובת הלחץ של תאי הבטא מתחילה להתגבר והתאים מתחילים למות. "בגיל שבועיים, תאי הבטא החלו ללכת לאיבוד, ובארבעה שבועות לאחר הלידה, העכברים היו חולים בסוכרת", אמר ד"ר אלונסו.
למרות שה-UPR נועד לעזור לתאי בטא לייצר ולעבד אינסולין, שמירה על הפעלת המסלול באופן רציף היא בסופו של דבר קטלנית.
מעכבים להצלה
עם כוונתם ל-UPR, החוקרים קיטלגו את הגנים והחלבונים עם רמות משתנות כאשר GRP78 חסר. הם גילו ששלושה חלבונים הופעלו באופן משמעותי: IRE1α, JNK ו-p53. הממצאים מצביעים על כך שהפעלה מוגזמת של תגובת הלחץ גרמה למפל איתות שבו IRE1α מפעיל את JNK, אשר בתורו מוביל להפעלת p53, ועוזר לעורר מוות של תאי בטא.
טיפול בעכברים שחסרים GRP78 עם מעכב JNK הפחית משמעותית את המוות של תאי בטא. הטיפול גם הגן על תאי בטא במודל עכבר שני של סוכרת, שבו מוטציה בגן האינסולין גורמת לאינסולין שקופל שגוי להצטבר ולהלחיץ את התאים.
החוקרים – כולל המחבר הראשון ד"ר רוהיט שארמה, עוזר פרופסור לביולוגיה מולקולרית ברפואה בוויל קורנל – ראו אפקט מגן דומה בטיפול בתאי איון לבלב שנתרמו. כאשר רמות GRP78 בתאים אלו הופחתו, עיכוב של JNK או p53 סייע למנוע מוות של תאי בטא אנושיים.
שימור מסת תאי בטא היא מטרה חשובה באמת בחקר הסוכרת. אם נוכל לתת בבטחה מעכב JNK או p53, אולי נוכל לשמר את יכולתם של תאי בטא לייצר אינסולין ולהדוף סוכרת".
ד"ר לורה אלונסו, ראש האגף לאנדוקרינולוגיה, סוכרת ומטבוליזם, מנהלת מרכז וייל לבריאות מטבולית
יהיה צורך במחקר נוסף כדי למצוא מעכב JNK מתאים לשימוש קליני, שכן זה המשמש בניסויים פועל על צורות מרובות של JNK ועלול לפגוע בתפקוד הכליות.
"אשמח לקבל תרופה חדשה שתעזור לשמר את תאי הבטא בחולים שלי היום", אמר ד"ר אלונסו, שהוא גם אנדוקרינולוג במרכז הרפואי ניו-יורק-פרסביטריאן/ווייל קורנל. אבל לעת עתה, ד"ר אלונסו והצוות שלה ימשיכו לחפש אחר הסיבות המולקולריות למוות של תאי בטא. המעבדה שלה מתכננת לבדוק אם עיכוב JNK מגן על תאי בטא במודלים אחרים של סוכרת, כמו סוכרת מסוג 2 הנגרמת כתוצאה מתזונה עתירת שומן. היא גם רוצה לחקור אם שילוב של מעכבי JNK ומעכבי p53 ממזער טוב יותר מוות של תאים ומנרמל את רמת הסוכר בדם.
