חמישה שעונים אפיגנטיים חושפים אותות משותפים ומובחנים של הזדקנות

מחקר רב-אומיקה גדול ממפה מדוע שעונים אפיגנטיים לוכדים היבטים שונים של הזדקנות ומראה כיצד ציוני ביטוי גנים עשויים לחדד את הפרשנות שלהם.

מחקר: איך מתקתקים שעונים אפיגנטיים: פירוק הקופסה השחורה על ידי פענוח מסלולים ביולוגיים וחתימות תעתיק של הזדקנות מואצת. קרדיט תמונה: Lightspring / Shutterstock

במחקר שפורסם לאחרונה בכתב העת npj הזדקנותקבוצת חוקרים זיהתה את המסלולים הביולוגיים וחתימות ביטוי הגנים הקשורות לשעונים אפיגנטיים בשימוש נרחב והעריכה כיצד מדגים גנים להזדקנות תעתיקים (תגים) היו קשורים לתוצאות בריאותיות הקשורות להזדקנות.

רֶקַע

מדוע אנשים מסוימים נשארים בריאים יותר מאחרים למרות שהם בני אותו גיל? ההבדל עשוי לנבוע מהזדקנות ביולוגית ולא מהגיל הכרונולוגי.

מדענים משתמשים בשעונים אפיגנטיים כדי למדוד כמה מהר הגוף האנושי מזדקן. שעונים אפיגנטיים יכולים לחזות טוב יותר סיכונים בריאותיים מאשר גיל כרונולוגי, אך התהליכים הביולוגיים העומדים בבסיס התחזיות שלהם נותרו לא ברורים. שעונים אלו מודדים תלויי גיל DNA דפוסי מתילציה, אשר עשויים להיות קשורים לפעילות גנים.

בחינת הקשר בין שעונים אפיגנטיים ופעילות גנים יכולה לשפר את ההבנה של הפרשנות הביולוגית שלהם.

לגבי המחקר

החוקרים ניתחו נתונים ממשתתפים שנרשמו ל- HRS מחקר דם ורידי, המתמקד באלה עם שניהם DNAm ו RNA-seq נתונים זמינים. בין 4,018 המשתתפים עם DNAm תוצאות, 3,227 נחקרו עקב זמינותם של נתונים תעתיקים ומשתנים מלאים.

כדי לפתח ולהעריך באופן פנימי את ציוני ה-transcriptomic, המדגם האנליטי חולק באופן אקראי לשתי קבוצות: מערך הדרכה הכולל 80% מכלל המדגם ומערך מבחנים שהכיל 20% מכלל המדגם. המחקר ניתח את חמשת השעונים האפיגנטיים: שעוני Horvath, Hannum, PhenoAge, GrimAge ו-DunedinPACE.

באמצעות מערך האימון, החוקרים ביצעו ביטוי גנים דיפרנציאלי (DGE) ניתוחים לזיהוי גנים שרמות הביטוי שלהם היו קשורות לכל מדד האצת גיל אפיגנטי.

רשימות הגנים שהתקבלו נותחו באמצעות GSEA לזהות מסלולים ביולוגיים הקשורים לכל שעון. הניתוח התייחס גם לדמיון ולהבדלים בין המסלולים המשותפים והספציפיים בין חמשת השעונים.

לבסוף, החוקרים התפתחו תגים מהגנים המובעים בצורה דיפרנציאלית (דרגות) והעריכו את הקשרים שלהם עם מדדי האצת גיל אפיגנטיים ותוצאות בריאותיות מרובות הקשורות להזדקנות במערך הנתונים של הבדיקה.

המחקר העריך את יכולת ההעברה של ציוני התעתיק על ידי השוואה שלהם עם השעונים האפיגנטיים של ההורים שלהם ותוצאות זמינות הקשורות למחלה על פני שלושה מערכי נתונים חיצוניים.

תוצאות המחקר

הניתוח חשף הבדלים מהותיים בחתימות המולקולריות המיוצגות על ידי חמשת השעונים האפיגנטיים. המספר של דרגות השתנו במידה ניכרת, החל מ-49 עבור שעון הורוואת' ל-3,204 עבור DunedinPACE. הבדלים אלו לא התאימו למספר של CpGs בכל שעון. זה מראה ששעונים גדולים יותר לא בהכרח קלטו יותר שינויים בביטוי הגנים.

לֹא דרגות היו משותפים לכל חמשת השעונים, ול-DunedinPACE היה השיעור הגבוה ביותר של ייחודי דרגותמה שמציע שכל שעון לוכד תהליכים שונים בהזדקנות ביולוגית. הֲכִי גָדוֹל DEG חפיפה נצפתה בין השעונים מהדור השני והשלישי, במיוחד GrimAge, PhenoAge ו-DunedinPACE.

ניתוחים נוספים הראו שגם המסלולים הביולוגיים הקשורים לשעונים שונים באופן ניכר. ל-DunedinPACE היו המסלולים המשויכים ביותר, בעוד ל-Horvath היו הכי פחות. שום מסלול ביולוגי של Reactome לא היה משותף לכל השעונים, אם כי מספר מסלולים הקשורים למערכת החיסון, כולל דה-גרנולציה של נויטרופילים, איתות מולד של מערכת החיסון ואיתות מערכת החיסון, היו משותפים ל-Hannum, PhenoAge, GrimAge ו-DunedinPACE.

בנוסף, נתיבים הקשורים לפעולות אנטי-מיקרוביאלית נצפו בתת-קבוצות של השעונים. הניתוח של כל שעון חשף מסלולים ביולוגיים שונים המועשרים בגנים: שעון הורוואת' היה קשור למסלולים המעורבים בחילוף החומרים ובהעברות אותות, בעוד ששעון האנום היה קשור להומאוסטזיס ולתהליכים של דופן כלי הדם.

שעון GrimAge היה מקושר לאיתות אינטרפרון, ואילו שעון PhenoAge היה מקושר למסלולי הזדקנות תאי, ושעון DunedinPACE היה מקושר למגוון מסלולים ביולוגיים, כולל חילוף חומרים של חלבונים, איתות חיסוני, התפתחות מערכת העצבים ונשימה תאית.

כאשר אונטולוגיה גנטית רחבה יותר (לָלֶכֶת) נבדקו תהליכים ביולוגיים, חפיפה גדולה יותר בין השעונים עלתה מאשר במסלולים בודדים. הניתוח הניב ארבעה נושאים תפקודיים עיקריים: תהליכים מטבוליים ומקרו-מולקולריים, תהליכי התפתחות, תפקודי מערכת החיסון ומסלולי ויסות ואותות. זה מראה שלמרות שהחתימות המולקולריות של השעונים שונות, הם חולקים כמה תהליכים ביולוגיים רחבים הקשורים להזדקנות.

לאחר מכן החוקרים פיתחו תגים עבור כל שעון ובדקו את הקשרים שלהם עם תוצאות הקשורות להזדקנות. כֹּל תגים הציון הראה מתאמים חיוביים עם השעון האפיגנטי המקביל שלו, עם המתאם החזק ביותר שנצפה עבור DunedinPACE. במספר מקרים, תגים הראו קשרים גדולים יותר עם מדדים הקשורים להזדקנות מאשר השעונים האפיגנטיים המקוריים.

נראו קשרים חזקים יותר לתמותה, שבריריות, ADLsמהירות הליכה, בעיות לב, סוכרת, בעיות ריאות, אורך הטלומרים ואינטרלוקין-6. תגים לא היו מנבאים משמעותיים לבעיות פסיכולוגיות, בעוד שהקשרים עם כוח אחיזה, יכולת קוגניטיבית ואינטרלוקין-10 היו מעורבים.

אימות במערכים חיצוניים יצר מתאמים דומים אך משתנים עם שעונים אפיגנטיים של ההורים וקשרים עם תוצאות הקשורות למחלה, מה שסיפק תמיכה ראשונית לאפשרות ההעברה של ציוני התעתיק.

מַסְקָנָה

המחקר הראה כי השעונים האפיגנטיים הידועים היו קשורים למסלולים ביולוגיים שונים, ולא למנגנון הזדקנות אוניברסלי יחיד, וכי מדדי האצת גיל אפיגנטי היו קשורים לדפוסי ביטוי גנים בדם, מה שעוזר להבהיר את הפרשנות הביולוגית של השעונים.

תגים השלים את השעונים האפיגנטיים הקיימים, ובכמה מקרים הראו קשרים חזקים יותר עם מחלות הקשורות להזדקנות, תפקוד גופני ותמותה. מכיוון שהניתוחים השתמשו בדגימות דם ממבוגרים לבנים בעיקר, ו תגים הבדיקה השתמשה במדגם מחזיק מאותה קבוצה, יש צורך באימות נוסף באוכלוסיות עצמאיות מגוונות לפני שימוש קליני.

התוצאות הופכות את השעונים האפיגנטיים לניתנים יותר לפירוש ביולוגי ותומכות ביישומם במחקרי הזדקנות ובמחקרי אימות עתידיים.