בעזרת חלקיקים זעירים בצורת מברשות בקבוקים, כימאי MIT מצאו דרך לספק מגוון גדול של תרופות כימותרפיות ישירות לתאי הגידול.
כדי להנחות אותם למיקום הנכון, כל חלקיק מכיל נוגדן שמכוון לחלבון גידול ספציפי. נוגדן זה קשור לרשתות פולימריות בצורת מברשת בקבוקים הנושאות עשרות או מאות מולקולות תרופות-עומס מטען גדול בהרבה ממה שניתן למסור על ידי כל צמידות תרופות נוגדניות קיימות.
במודלים של עכברים של סרטן השד והשחלות, החוקרים מצאו כי טיפול בחלקיקים מצומדים אלה יכול לחסל את מרבית הגידולים. בעתיד ניתן היה לשנות את החלקיקים כדי למקד לסוגים אחרים של סרטן, על ידי החלפת נוגדנים שונים.
אנו נרגשים מהפוטנציאל לפתוח נוף חדש של מטענים ושילובי עומס עם טכנולוגיה זו, שיכול בסופו של דבר לספק טיפולים יעילים יותר לחולי סרטן. "
ג'רמיה ג'ונסון, הפרופסור לכימיה לכימיה ב- MIT, חבר מכון קוך לחקר סרטן אינטגרטיבי, ומחבר הבכיר של המחקר החדש
Mit postdoc bin liu הוא המחבר הראשי של העיתון, המופיע היום ב טבע ביוטכנולוגיהו
מטען גדול יותר לתרופות
מצומדות תרופות נוגדנים (ADCs) הם סוג מבטיח של טיפול בסרטן המורכב מנוגדן המוקד לסרטן המחובר לתרופה כימותרפית. לפחות 15 ADC אושרו על ידי ה- FDA לטיפול בכמה סוגים שונים של סרטן.
גישה זו מאפשרת מיקוד ספציפי של תרופת סרטן לגידול, המסייע במניעת חלק מתופעות הלוואי המופיעות כאשר תרופות כימותרפיות ניתנות תוך ורידי. עם זאת, חיסרון אחד ל- ADCs שאושרו כעת הוא שרק קומץ מולקולות תרופות יכול להיות מחובר לכל נוגדן. המשמעות היא שניתן להשתמש בהם רק עם תרופות חזקות מאוד – בדרך כלל חומרים או תרופות הפוגעות ב- DNA המפריעות לחלוקת תאים.
כדי לנסות להשתמש במגוון רחב יותר של תרופות, שלעתים קרובות פחות חזקות, ג'ונסון ועמיתיו החליטו להתאים חלקיקי מברשת בקבוקים שהמציאו בעבר. חלקיקים אלה מורכבים מעמוד שדרה פולימר המחובר לעשרות למאות מולקולות "תרופתית" – מולקולות תרופתיות לא פעילות המופעלות עם שחרור בגוף. מבנה זה מאפשר לחלקיקים לספק מגוון רחב של מולקולות תרופות, וניתן לתכנן את החלקיקים לשאת תרופות מרובות ביחס ספציפי.
באמצעות טכניקה שנקראת Click Chemistry, החוקרים הראו שהם יכולים לחבר אחד, שניים או שלושה מפולימרים מברשת הבקבוקים שלהם לנוגדן יחיד המוקד גידולים, ויוצר מצומד נוגדנים בקבוקי נוגדנים (ABC). המשמעות היא שרק נוגדן אחד יכול לשאת מאות מולקולות תרופתיות. ה- ADCs המאושרים כיום יכולים לשאת מקסימום כשמונה מולקולות תרופות.
המספר העצום של עומסי המשא בחלקיקי ABC מאפשר לחוקרים לשלב תרופות סרטן פחות חזקות כמו דוקסורוביצין או פקליטקסל, מה שמשפר את יכולת ההתאמה האישית של החלקיקים ואת מגוון שילובי התרופות שניתן להשתמש בהם.
ליו אומר כי "אנו יכולים להשתמש בצמידי נוגדנים בקבוקים כדי להגדיל את העמסת התרופות, ובמקרה זה, אנו יכולים להשתמש בתרופות פחות חזקות". "בעתיד, אנו יכולים בקלות מאוד להתאמץ עם תרופות מרובות יחד כדי להשיג טיפול משולב."
מולקולות התרופה המחוברות לעמוד השדרה הפולימר על ידי קישורים הניתנים לניתוח. לאחר שהחלקיקים מגיעים לאתר גידולים, חלק מהקשרים הללו נשברים מייד, ומאפשרים לתרופות להרוג תאי סרטן הסמוכים גם אם הם לא מבטאים את נוגדן היעד. חלקיקים אחרים נספגים בתאים עם נוגדן היעד לפני ששחררים את העומס הרעיל שלהם.
טיפול יעיל
למחקר זה, החוקרים יצרו חלקיקי ABC הנושאים כמה סוגים שונים של תרופות: מעכבי מיקרו-צינור הנקראים MMAE ו- Paclitaxel, ושני חומרי פגיעה ב- DNA, Doxorubicin ו- SN-38. הם גם עיצבו חלקיקי ABC הנושאים סוג ניסיוני של תרופה המכונה ProTAC (כימרה ממוקדת פרוטאוליזה), שיכולה להשפיל באופן סלקטיבי חלבונים הגורמים למחלות בתוך תאים.
כל מברשת בקבוקים הייתה קשורה לנוגדן המכוונת ל- HER2, חלבון התבטא יתר על המידה בסרטן השד, או MUC1, הנמצא בדרך כלל בשחלות, ריאות וסוגים אחרים של סרטן.
החוקרים בדקו כל אחד מה- ABCs במודלים של עכברים של סרטן שד או שחלות ומצאו כי ברוב המקרים, חלקיקי ה- ABC הצליחו למגר את הגידולים. טיפול זה היה יעיל יותר באופן משמעותי מאשר לתת לאותם תרופות מברשת בקבוקים בהזרקה, מבלי שהצמידו לנוגדן מיקוד.
ליו אומר כי "השתמשנו במינון נמוך מאוד, כמעט פי 100 בהשוואה לתרופה המסורתית של המולקולה הקטנה, וה- ABC עדיין יכול להשיג יעילות טובה בהרבה בהשוואה לתרופה של מולקולה קטנה הניתנת בפני עצמה".
ABCs אלה גם ביצעו טוב יותר משני ADCs שאושרו על ידי ה- FDA, T-DXD ו- TDM-1, אשר שניהם משתמשים ב- HER2 כדי למקד לתאים. T-DXD נושא את deruxtecan, המפריע לשכפול DNA, ו- TDM-1 נושא אמטנסין, מעכב מיקרו-צינור.
בעבודה עתידית, צוות ה- MIT מתכנן לנסות לספק שילובים של תרופות הפועלות על ידי מנגנונים שונים, שיכולים לשפר את היעילות הכללית שלהם. בין אלה יכולות להיות תרופות אימונותרפיות כמו מפעילי עוקץ.
החוקרים עובדים גם על החלפה בנוגדנים שונים, כמו נוגדנים הממוקדים ל- EGFR, המתבטא באופן נרחב בגידולים רבים. יותר ממאה נוגדנים אושרו לטיפול בסרטן ומחלות אחרות, ובתיאוריה ניתן היה לצרף כל אחד מאלה לתרופות סרטן ליצירת טיפול ממוקד.
המחקר מומן בחלקו על ידי המכונים הלאומיים לבריאות, מרכז לודוויג ב- MIT ותוכנית המחקר של מכון קוך.
