בסקירה שפורסמה לאחרונה בכתב העת תָא, חוקרים מאגדים ומבהירים מחקרים וניסויים קליניים עדכניים המדגישים את היסודות המכניסטיים ואת התוצאות המועילות של פוליאגוניסטים מבוססי פפטיד-1 (GLP-1) דמויי גלוקגון. התערבויות תרופתיות מהונדסות ביוכימיות אלה, שפותחו לראשונה כהתערבויות נגד סוכרת מסוג 2 (T2D), הציגו הצלחה יוצאת דופן בטיפול התרופתי בעודפי שומן בגוף, עם ירידה של 20-30% בחלק מהמקרים.
בנוסף, היתרונות הנלווים שלהם להפחתת תכולת הגלוקוז בדם (גליקמיה), מחלת כליות, כבד שומני ושיפור תפקוד הלב וכלי הדם הופכים אותם לחלופה בת קיימא לניתוח בריאטרי קונבנציונלי ומדגישים התקדמות רפואית משמעותית במאבק בהשמנת יתר.
סקירה: שינוי השמנת יתר: התקדמות תרופות מרובות קולטנים. קרדיט תמונה: MillaF / Shutterstock
רקע כללי
השמנת יתר, מוגדרת קלינית כמדד מסת גוף (BMI) > 35 ק"ג/מ"ר2, מאופיין בשומן גוף מוגזם ומציג את אחד הדאגות הדוחקות לבריאות הציבור בעולם כיום. ארגון הבריאות העולמי (WHO) מעריך שכיחות עולמית נוכחית של 16% בקרב מבוגרים בני 18 ומעלה. בעשורים האחרונים, שכיחות המחלה עלתה בשיעורים מדאיגים – מ-4% ל-13% מאוכלוסיית העולם בין 1975 ל-2014.
השמנת יתר נקשרה עם עלייה משמעותית בסיכון למחלות כרוניות שאינן מועברות, כולל סוכרת מסוג 2 (T2D), סרטן, מחלות לב וכלי דם (CVDs), דיסליפידמיה ותמותה כללית. מחקרים הדגישו עוד יותר את תפקידו בהחמרת סיבוכים של מחלות זיהומיות כמו מחלת הקורונה 2019 (COVID-19). לפיכך, אפנון משקל בקנה מידה אוכלוסין הוא יעד הכרחי של מערכת הבריאות הציבורית.
למרות עשרות שנות מחקר, עד לאחרונה, הפחתות משקל קצרות טווח של 5-8% נחשבו לסטנדרט הזהב בהתערבויות תרופתיות עצמאיות לירידה במשקל. למרבה הצער, כפי שהודגש במטא-אנליזות האחרונות, יותר מ-50% ו-75% מהמשקל שאבדו בהתערבויות תרופתיות ואורח חיים קונבנציונליות מוחזרות תוך שנתיים וחמש שנים, בעיקר בשל הרצון הפנימי של הגוף להגן על המשקל ולשמור על האנרגיה. כתוצאה מכך, מטופלים עם BMI מופרזים עברו לעיתים קרובות ניתוח בריאטרי (ירידה במשקל/ניתוח מטבולי) כמוצא אחרון להשגת יעדי ניהול משקל קליניים.
תפקידם של הורמוני גלוקגון ואינקרטין בניהול משקל
כבר בשנת 1906, קלינאים הבחינו כי ספיגת הגלוקוז בדם גבוהה משמעותית כאשר גלוקוז נספג דרך המעי מאשר עירוי תוך ורידי. זה הצביע על נוכחות ועוצמתם של הורמונים אינסולינוטרופיים (אינקרטינים) המופרשים במעי. ובכל זאת, רק ב-1973 וב-1987 התגלו ואופיינו פוליפפטיד אינסולוטרופי תלוי גלוקוז (GIP) ופפטיד דמוי גלוקגון-1 (GLP-1).
לפיכך הוכח כי GIP ממלא תפקיד אינטגרלי בזרימת הדם של רקמת השומן, שקיעת שומנים וספיגת גלוקוז הנגרמת על ידי אינסולין. GLP-1, בתורו, התגלה כמווסת הפרשת אינסולין, משפר את תנועתיות הקיבה, מעכב צריכת מזון ומעכב הפרשת גלוקגון. גלוקגון, שהתגלה לראשונה ב-1923 אך מאופיין כימית רק בתחילת שנות ה-70, הוקם כעת כהורמון רגולטורי המסוגל להתמודד עם השפעות האינסולין.
"הפעולה הפיזיולוגית של ציר GLP-1/GIP הפכה לפיכך את הורמוני המעי הללו כיעדים רפואיים אטרקטיביים לטיפול ב-T2D ובעקבות כך, בהשמנת יתר. בפרט, אגוניזם GLP-1R לא רק הופיע ככלי רב עוצמה בטיפול ב-T2D ובעודף שומן, אלא גם הפגין השפעות חיוביות על מערכת הלב וכלי הדם ומחלות ניווניות עצביות.
מחקר ופיתוח של אגוניסטים של GLP-1R – התערבויות של קולטן בודד
למרות המשמעותי שלו בַּמַבחֵנָה ו in vivo היתרונות, השימוש המקורי ב-GLP-1 בהתערבויות תרופתיות הפריע בגלל זמן מחצית החיים המוגבל שלו (~2-3 דקות), כאשר מחקרים מעריכים שגם במתן מתמשך, רק 10% מה-GLP-1 הפעיל נכנס למחזור הדם הכללי, ואפילו פחות מגיע לאיבר המטרה שלו – המוח.
שינויים כימיים של GLP-1 מקורי התגברו מאז על אתגר זה, כאשר מספר תרופות תרופתיות שמקורן ב-GLP-1, כולל exenatide, liraglutide, lixisenatide, ולאחרונה, semaglutide, קיבלו אישור רגולטורי לטיפול ב-T2D והשמנת יתר. יש לציין כי תרופות אלו משיגות ירידה במשקל בין 6.8% ל-14.9% או יותר, כאשר בחילות חולפות כתופעת לוואי שכיחה של סוג זה של התערבויות.
פיתוח אגוניסטים מרובי קולטנים
בעקבות הצלחת התערבויות GLP-1R עם קולטן יחיד, in vivo מודלים גילו שאגוניסטים מרובי קולטן חד-מולקולריים יכולים לנצל את הביולוגיה של גלוקגון כדי להשיג ירידה משמעותית במשקל ושיפורים מווסתים של גלוקוז במינונים נמוכים משמעותית, תוך התייחסות לתופעות הלוואי של GLP-1R במערכת העיכול.
"שילובים מרובים של הורמונים במעיים נחקרו פרה-קלינית, כאשר מספר ניכר התקדם למחקרים קליניים, כאשר פפטידים חד מולקולריים בעלי דרגות שונות של פעילות GLP-1R, GIPR ו-GCGR מהווים את הסט הקלינית המבוגר ביותר של מועמדים לתרופות."
דוגמאות בולטות ומחקר עתידי
קואגוניסטים של GLP-1R/GCGR ייצגו את הדור הראשון של התערבויות מרובות קולטנים, כולל SAR425899, Mazdutide, Cotadutide, NN9277 ו-ALT-801. במקביל, פותחו קואגוניסטים של GLP-1R/GIPR כגון MAR709 ו'הדור השני' של אגוניסטים מרובי קולטנים כגון Tirzepatide. ניסויים קליניים על Tirzepatide חשפו רמות ירידה חסרות תקדים במשקל של 20.9% עד 92% מהמטופלים.
בנוסף לכוונון עדין של ההרכב הכימי והמינונים של אגוניסטים כפולים קולטן המכוסים לעיל, המחקר הנוכחי בוחן את הפוטנציאל של טריאגוניסטים GLP-1R/GIPR/GCGR כשלב הבא במחקר תרופתי נגד השמנת יתר. פותחו ארבעה טריאגוניסטים (MAR423, retatrutide, SAR441225 ו-HM15211) והם עוברים כעת ניסויים פרה-קליניים כדי לאמת את עוצמתם ובטיחותם הביולוגית.
מסקנות
הגילוי והיישום של השערת האינקרטין והפיתוח התרופתי הנלווה של אגוניסטים מרובי קולטנים הביאו להתקדמות חסרת תקדים בהתערבויות נגד השמנת יתר. Trizepatide, קואגוניסט GLP-1R/GIPR, השיג ירידה במשקל של ~20.9% לטווח ארוך, בהשוואה לתקן הזהב של 25-30% שהושג בניתוח בריאטרי. ההתפתחות הנוכחית של טריאגוניסטים עשויה להתחיל עידן שבו התערבויות תרופתיות מחליפות ביעילות את הצורך בניתוח, אפילו בחולים עם השמנת יתר חמורה.
