חלבונים בדם יכולים להזהיר אנשים מפני סרטן יותר משבע שנים לפני שהוא מאובחן

במחקר שפורסם לאחרונה ב תקשורת טבע, חוקרים מבריטניה (בריטניה) חקרו קשרים בין 1,463 חלבוני פלזמה ו-19 סוגי סרטן, תוך שימוש בגישות תצפיתיות וגנטיות בקרב משתתפי הביובנק הבריטי. הם מצאו 618 אסוציאציות של חלבון-סרטן ו-317 סמנים ביולוגיים לסרטן, שכללו 107 מקרים שזוהו במשך שבע שנים לפני האבחנה של סרטן.

רקע כללי

חלבונים הם מרכזיים ברוב התהליכים הביולוגיים, כולל התפתחות סרטן, כאשר חלקם משמשים כגורמי סיכון ידועים לסרטן או סמנים ביולוגיים. בעוד שמחקרים קודמים זיהו חלבונים בודדים הקשורים לסרטן, טכניקות פרוטאומיקה מרובות חדשות מאפשרות הערכה בו-זמנית של חלבונים בקנה מידה גבוה, במיוחד אלה שנותרו לא נחקרו בהקשר הסיכון לסרטן.

מחקרים פרוספקטיביים מתמודדים עם אתגרים עקב בלבול והטיות, אך וריאציות גנטיות המשפיעות על רמות החלבון מציעות ראיות משלימות. מנבאים גנטיים, במיוחד cis-pQTLs (קיצור של cis לוקוסים של תכונה כמותית של חלבון), מספקים תובנות חזקות לגבי אסוציאציות של חלבון-סרטן. שילוב גישות תצפיתיות וגנטיות משפר את הזיהוי של חלבונים הקשורים פוטנציאלית להתפתחות והתקדמות סרטן.

מתודולוגיה משולבת זו מסייעת בהבנת הביולוגיה של הסרטן, זיהוי מטרות טיפוליות וגילוי סמנים ביולוגיים אבחנתיים. לכן, במחקר הנוכחי, החוקרים השתמשו באסטרטגיית רב-אומיקה משולבת הממזגת מחקרים פרוספקטיביים ומחקרי אקסום כדי לחשוף את החלבונים העשויים להיות מעורבים באטיולוגיה של הסרטן.

לגבי המחקר

המחקר הנוכחי השתמש בנתונים מה-Biobank של בריטניה, קבוצה פרוספקטיבית הכוללת 44,645 מבוגרים (פוסט-הדרה) בגילאי 39 עד 73 שנים, במעקב במשך חציון של 12 שנים. המשתתפים עברו הערכות, כולל שאלון, מדידות אנתרופומטריות ואיסוף דגימות דם. דגימות פלזמה נותחו באמצעות Olink Proximity Extension Assay כדי לכמת 1463 חלבונים. נתוני רישום סרטן ותמותה התקבלו באמצעות קישור רשומות לרישומים לאומיים. נעשה שימוש בנתוני רצף האקסומים כדי לחקור קשרים גנטיים עם רמות חלבון.

תוצאות ודיון

ניתוחי תצפית הראו 4921 מקרי סרטן בגיל חציוני של 66.9 שנים. אנשים שפיתחו סרטן נמצאו מבוגרים יותר, היו בעלי שיעורי התמכרות גבוהים יותר והיסטוריה משפחתית של סרטן בהשוואה למדגם הניתוח הכולל. נשים עם סרטן נטו ללדת פחות ילדים, הווסת מוקדמת יותר, שיעורים גבוהים יותר של מצב לאחר גיל המעבר, שימוש בטיפול הורמונלי חלופי, וללא שימוש בגלולות למניעת הריון.

בסך הכל 371 חלבונים הראו קשרים משמעותיים עם הסיכון לסרטן אחד לפחות, וכתוצאה מכך 618 קשרי חלבון-סרטן. סך של 304 מהאסוציאציות הללו נקשרו לחלבונים המועשרים בביטוי חומצה ריבונוקלאית שליח (mRNA) ברקמות או תאים מועמדים ממקור סרטן. בעוד שנצפו קשרים רבים לחלבונים הקשורים לסרטן המטולוגי עם ביטוי mRNA גבוה בתאי B או T, נמצאו קשרים גם לחלבונים עם ביטוי mRNA גבוה ברקמות שונות אחרות כגון כבד, כליות, מוח, קיבה, ריאה , המעי הגס, הוושט ואנדומטריום.

מחלות ממאירות המטולוגיות, כולל לימפומה שאינה הודג'קין (NHL), לימפומה לא הודג'קין מפוזרת בתאי B גדולים (DLBCL), לוקמיה ומיאלומה נפוצה, היוו יותר ממחצית מהקשרים שזוהו.

הקשרים הבולטים כללו TNFRSF13B ו-SLAMF7 עם סיכון למיאלומה נפוצה, PDCD1 ו-TNFRSF9 עם סיכון NHL, ו-FCER2 ו-FCRL2 עם סיכון ללוקמיה. בנוסף, נמצאו קשרים לסרטן כבד (למשל, IGFBP7 ו-IGFBP3), סרטן כליות (למשל, HAVCR1 ו-ESM1), סרטן ריאות (למשל, WFDC2 ו-CEACAM5), סרטן הוושט (למשל, REG4 ו-ST6GAL1), סרטן המעי הגס (למשל , AREG ו-GDF15), סרטן הקיבה (למשל, ANXA10 ו-TFF1), סרטן השד (למשל, STC2 ו-CRLF1), סרטן הערמונית (למשל, GP2, TSPAN1 ו-FLT3LG), סרטן רירית הרחם (למשל, CHRDL2, KLK4 ו-WFIKKN1 ), וסרטן השחלות (למשל DKK4 ו-WFDC2).

נמצאו עדויות נמוכות יותר של קשרים לסרטן הלבלב, בלוטת התריס, מלנומה או סרטן שפתיים וחלל הפה. ניתוחי נתיב העלו כי תגובה חיסונית אדפטיבית עשויה למלא תפקיד בסרטן המטולוגי. הטרוגניות מינימלית נצפתה לאחר ריבוד הקשרים לפי מין.

סך של 107 אסוציאציות של חלבון-סרטן נותרו בתוקף שבע שנים לאחר הוצאת הדם, בעוד שניתוחים גנטיים תמכו ב-29. בנוסף, ארבע אסוציאציות נתמכו הן על ידי זמן ארוך עד לאבחון (מעל 7 שנים) והן על ידי ניתוחים שכללו cisציונים גנטיים של -pQTL ו-exome-wide חלבון (exGS): NHL היה קשור ל-CD74 ו-TNFRSF1B, לוקמיה עם ADAM8 וסרטן ריאות עם SFTPA2. הממצאים חשפו 38 חלבונים הקשורים לסיכון לסרטן הממוקדים גם בתרופות המאושרות כיום, מה שמצביע על פוטנציאל להתערבות טיפולית להפחתת הסיכון לסרטן.

למרות שזהו מחקר העוקבה הגדול ביותר שחקר חלבונים במחזור וסרטן עד כה, הניתוח הוגבל לרמות החלבון הבסיסיות, מה שעלול להמעיט בסיכונים עקב הטיית דילול רגרסיה. זה גם הראה כוח מוגבל לאתרי סרטן נדירים ואוכלוסיות מיוצגות בתת-ייצוג, מה שהצדיק מחקר נוסף בקבוצות מגוונות.

סיכום

לסיכום, המחקר מצא מספר קשרים בין חלבוני דם לסיכון לסרטן, כאשר רבים מהם ניתנים לזיהוי במשך שבע שנים לפני האבחנה של סרטן. ניתוחים גנטיים תמכו בתפקידם הפוטנציאלי בהתפתחות סרטן. בנוסף, הממצאים יכולים לזהות חלבונים שעשויים לסייע בזיהוי שלבי סרטן מוקדמים אצל אנשים בסיכון, ולהציע סמנים ביולוגיים מבטיחים לאבחון מוקדם ושיפור תוצאות המטופל.