חלוקת תאים, תהליך בסיסי לחיים, עדיין טומנת בחובה הפתעות. חוקרים מאוניברסיטת ציריך ומהמרכז הספרדי הלאומי לחקר הסרטן (CNIO) גילו מנגנון מפתח המאפשר לתאים להגן על מידע גנטי בזמן שהם מתחלקים.
התגלית מתמקדת בקוהזין, חלבון מפתח המעורב בקיפול הגנום בתוך גרעין התא.
הבנת התהליך הסלולרי הבסיסי הזה עשויה להיות בעלת השלכות על אונקולוגיה מדויקת, שכן טיפולי סרטן רבים פועלים על ידי הפעלת הטעויות שמנגנון זה מונע.
בקנה מידה של תאים בודדים, גוף האדם נמצא בתנועה מתמדת. בכל שנייה, מיליוני תאים מתחלקים, במיוחד ברקמות כמו מח העצם, המעי והעור – נוירונים ותאי שריר הלב מתחלקים בתדירות נמוכה בהרבה. כל זה תלוי במנגנון המולקולרי האחראי להעתקת מיליארדי היחידות הכימיות המרכיבות את ה-DNA בתוך הגרעין.
למרות היותה חיונית לחיים, חלוקת התא ממשיכה לחשוף מנגנונים בלתי צפויים. צוות בינלאומי מהמכון לחקר הסרטן המולקולרי (IMCR) באוניברסיטת ציריך והמרכז הספרדי הלאומי לחקר הסרטן (CNIO) מדווח השבוע ב טֶבַע גילוי של תהליך בסיסי שתאים משתמשים בו במהלך החלוקה כדי להגן על המידע הגנטי שלהם.
החוקרים מצאו כי קוהזין, חלבון תאי מפתח, פועל כעוגן מולקולרי המסייע בארגון מחדש של DNA משוכפל חדש ומונע שגיאות שעלולות להזיק כאשר שכפול DNA נתקל בבעיות.
Cohesin: החלבון שעוזר לארגן מטרים של DNA בתוך גרעין התא
קוהזין הוא אחד החלבונים החשובים ביותר המעורבים בחלוקת התא. תפקידו נשמר לאורך האבולוציה, כאשר חלבוני קוהזין באורגניזמים רחוקים כמו פטריות ובני אדם חולקים קווי דמיון יוצאי דופן.
עד כה, קוהזין היה ידוע בעיקר בשני תפקידים חיוניים. ראשית, הוא מחזיק יחד את שני העותקים של כל כרומוזום שנוצר לפני חלוקת התא, ומבטיח את הפיזור הנכון שלהם לתאי בת. שנית, זה עוזר ל-DNA המשוכפל החדש לאמץ את הארגון התלת מימדי הנכון בתוך הגרעין.
שתי הפונקציות הן קריטיות. מולקולות ה-DNA באורך של כמה מטרים כשהן מורחבות לחלוטין, אך הן חייבות להיכנס לגרעין מיקרוסקופי. זה דורש קיפול מדויק, מכיוון שהארגון התלת מימדי של ה-DNA משפיע על האופן שבו אזורים שונים של הגנום מתקשרים זה עם זה.
קיפול DNA על ידי קוהזין אינו רק דרך לגרום למולקולה להשתלב בתוך הגרעין. הוא מפגיש אזורים בגנום שעשויים להיות רחוקים זה מזה לאורך רצף ה-DNA, מה שמאפשר לגנים מרוחקים לתאם את פעילותם".
אנה לוסדה, ראש קבוצת Chromosome Dynamics, CNIO
תפקיד חדש לקוהזין: הגנה על יציבות הגנום
הרעיון שארגון הגנום משפיע על פעילות הגנים עלה יחסית לאחרונה, ותפקידו של הקוהזין בתהליך זה הוא תחום מחקר פעיל.
המחקר החדש שפורסם ב טֶבַע מגלה פונקציה נוספת לקוהזין: הגנה על חומר גנטי במהלך שכפול ה-DNA.
שכפול ה-DNA מתבצע על ידי מנגנון מולקולרי מורכב שנע במהירות לאורך ה-DNA, ויוצרת שני עותקים זהים של כל כרומוזום. עם זאת, תהליך זה יכול לפעמים להיתקל במכשולים או לחוות מתח שכפול – למשל, כאשר לתא חסרות מספיק אבני בניין מולקולריות כדי להשלים את עותק ה-DNA החדש. כתוצאה מכך, השכפול יכול להאט או להפסיק.
"אם ההפרעות הללו לא מנוהלות כראוי, ה-DNA יכול לשבור או לצבור מוטציות שעשויות לתרום למחלות כמו סרטן", מסביר לוסדה, מחבר שותף בכיר של המחקר. היא גם זו שזיהתה לראשונה קוהזין בבעלי חוליות בסוף שנות ה-90.
החוקרים הראו כעת שכהזין מגויס במהירות לאתרים שבהם שכפול ה-DNA מופרע. "Cohesin עובר במהירות לאזור הפגוע, מספק יציבות ומקדם ארגון DNA מגן ששומר על שלמות הגנום", אומר לוסדה.
החלבון גם מונע את ההפעלה של גורם אחר, Primpol, שיכול להפעיל מחדש את שכפול ה-DNA כתגובת חירום אך עלול להכניס מספר גבוה של שגיאות גנטיות בתהליך.
באמצעות פעולות משלימות אלו, קוהזין מסייע במניעת חוסר יציבות של הגנום.
גישה גנומית חדשה חושפת את תפקידו המגן של קוהזין
המחקר הוא תוצאה של שיתוף פעולה בין קבוצת מאסימו לופס ב-IMCR, המתמחה בלחץ שכפול, לבין קבוצת אנה לוסדה ב-CNIO, החוקרת את ביולוגיה של קוהזין.
התפיסה וחלק ניכר מהעבודה הניסיונית הובל על ידי החוקר הפוסט-דוקטורט דניאל גונזלס (IMCR), שהוא גם המחבר המקביל של טֶבַע נְיָר.
מרכיב מרכזי בגילוי היה גישה גנומית חדשה שפותחה על ידי גונזלס (IMCR) ודניאל ג'ימנס (CNIO), מחברי המחקר הראשונים. השיטה ממפה את הארגון התלת מימדי של DNA משוכפל חדש.
הניתוח הגנומי הושלם על ידי ניסויים במיקרוסקופיה שהראו כי קוהזין מצטבר ליד DNA משוכפל חדש כאשר תאים חווים לחץ שכפול. החוקרים גם חקרו וריאנטים לקוהזין פגומים חלקית כדי לזהות אילו מתפקידיו נדרשים כדי להגן על ה-DNA.
בעבודה השתתפה גם קבוצתו של חאבייר מוניוז, מומחה לפרוטאומיקה במכון לחקר הבריאות בביובזקאיה. גם גונזלס וגם מוניוז פיתחו בעבר חלק מהקריירה המדעית שלהם ב-CNIO.
השלכות פוטנציאליות על אונקולוגיה מדויקת
התגלית מזהה מנגנון תאי בסיסי שיכול להיות לו השלכות על אונקולוגיה מדויקת. טיפולי סרטן עכשוויים רבים פועלים על ידי גרימת מתח שכפול בתאי הגידול, ובסופו של דבר גורמים נזק ל-DNA שמוביל למוות של תאים.
"ההבנה כיצד קוהזין מגן על מזלגות שכפול יכולה לסייע בפיתוח טיפולים משולבים המשבשים את מנגנון ההגנה הזה במיוחד בתאי גידול תוך שמירה על תאים בריאים, פוטנציאלית לשיפור יעילות הטיפול והפחתת הרעילות", אומר דניאל גימנז.
קוהזין עובר מוטציה גם במספר סוגי סרטן, כולל סרקומה של יואינג, סרטן שלפוחית השתן וכמה לוקמיה מיאלואידית. הממצאים החדשים יכולים לעזור להבהיר כיצד שינויים בקוהזין משפיעים על תגובות החולים לטיפול בסרטן.
