ניסוי קליני פורץ דרך מראה כיצד חיסון מותאם אישית לסרטן מנסח את מערכת החיסון למיקוד לסרטן הכליות, מונע הישנות ומציע תקווה חדשה לחולים עם מחלה בסיכון גבוה.
מחקר: חיסון ניאו -אנטיגן מייצר חסינות אנטי -גידולית בקרצינומה של תאי הכליה. קרדיט תמונה: אור קריסטל / Shutterstock
במחקר שפורסם לאחרונה בכתב העת טֶבַעהחוקרים הדגימו כי חיסון מותאם אישית של Neoantigen המותאם אישית לסרטן (PCV) מייצר חסינות נגד גידולים בקרצינומה של תאי הכליה (RCC).
ניאו-אנטיגנים נגזרים ממוטציות ספציפיות לגידול והם יעדים חיוניים לחסינות נגד גידולים. PCVs כנגד NeoAntigens עלולים לגרום לתגובות חיסוניות לאפיטופים ספציפיים לסרטן. עם זאת, הבחירה האופטימלית של יעדי Neoantigen ויעילותם בסוגי סרטן שונים נותרה תחומי מחקר פעיל. PCVs הם בטוחים וניתנים לביצוע, המסוגלים לעורר תגובות זיכרון ארוכות טווח, אנטיגן ספציפיות במלנומה, שיש לה נטל מוטציה גבוה של גידולים, ולכן יעדים רבים של ניאו-אנטיגן. עם זאת, PCVs מתמודדים עם אתגרים מהותיים מבחינת ייצור וגירוי של תגובות חיסוניות לגידולים עם נטל מוטציה נמוך.
RCC היא מחלה נפוצה עם נטל מוטציה של גידול נמוך ומוטציות של נהג סרטן מוגדר. טיפול מבוסס חיסון יכול להיות יעיל ב- RCC. עם זאת, ניסויים ב- RCC במסגרת Advuvant לא הוכיחו שום תועלת קלינית. כיוון שכך, נותר צורך קליני שאינו ממומן להגדיל את התוצאות לאחר הניתוח לחולי RCC בסיכון גבוה, מה שהופך את RCC למחלה אידיאלית לחקור את תפקיד הטיפול ב- PCV מסייע.
המחקר והממצאים
המחקר הנוכחי ערך ניסוי קליני שלב I של PCVs הממוקדים ל- NeoAntigens ב- RCC בסיכון גבוה, הוחלף, CLEAR. נרשמו תשעה חולים עם RCC בסיכון גבוה, ופותח PCV וניתן. שני חולים חלו במחלה גרורתית, ושבעה חלו במחלות בדרגה גבוהה בהרשמה. לגידולי RCC היו כ 45 מוטציות קידוד לכל מדגם. רצף הגידול בוצע כדי לזהות את הניאו -אנטיגנים האימונוגניים ביותר, כולל מוטציות בגנים של נהג RCC מפתח כמו VHL, PBRM1, BAP1, KDM5C ו- PIK3CA.
15 פפטידים המכילים ניאו -אנטיגנים סונתזו, הוקצו לאחת מארבע בריכות פפטיד, וניתנו לכל מטופל כבריכות פפטיד. כל מטופל קיבל ≥ פפטיד אחד הנובע מהכניסה ומחיקה של העברת מסגרות. שבעה חולים קיבלו פפטיד המכיל ניאו -אנטיגן שמקורו במוטציה של נהג סרטן, שנמצא כי הוא חיסוני מאוד. חמישה מטופלים קיבלו את החיסון עם ipilimumab תת עורי, בעוד שאחרים קיבלו PCV בלבד. למרות ש- iPilimumab היה נסבל היטב, זה לא השפיע באופן משמעותי על גודל או הפנוטיפ של התגובה החיסונית. עם זאת, זה אכן השפיע על תאים המציגים אנטיגן באתר ההזרקה.
תסמינים דמויי שפעת ותגובות אתר הזרקה בדרגה נמוכה היו תופעות הלוואי השכיחות. לאף חולה לא היה הישנות RCC לאחר חציון של 40 חודשים מכריתה כירורגית. מוות אחד התרחש כתוצאה מסיבוכים בבריאות הנפש ולא היה קשור לטיפול או RCC. PCVs היו אימונוגניים בכל הנבדקים. חמישה מטופלים סבלו מתגובות חיסוניות ספציפיות לחיסון לכל בריכות הפפטיד.
התגובה הגבוהה ביותר לתאי T ex vivo נצפתה לאחר 24 שבועות לאחר החיסון אצל שישה חולים. יתר על כן, חולים הראו תגובת חיסונית כנגד שבעה פפטידים לאחר גירוי חוץ -גופני ופירוק של התגובות כנגד בריכות פפטיד. חשוב לציין כי לא התגלו תגובות חיסוניות קיימות לאף אחת מהפפטידים של החיסון, מה שמאשר כי כל התגובות נגרמו על ידי חיסון. גודל השיא או הקינטיקה של תגובות חיסוניות לא היו שונים בין מקבלי ipilimumab לבין שאינם מקשים.
מרבית התגובות של תאי ה- T היו פולי-פונקציונליות (כלומר, ייצור ≥ 2 ציטוקינים אפקטוריים), מקורם באשכול של תאי בידול 4 (CD4), והיה להם פנוטיפ זיכרון. הפפטיד המכיל מוטציה ב פון היפל – לינדאו (VHL)הגן הנהג RCC הנפוץ ביותר היה חיסוני מאוד. לאחר חיסון, הייתה התרחבות משמעותית, מהירה ועמידה של קלונוטיפים ייחודיים לתאי T, שנמשכה שנים לאחר מינון החיסון האחרון. החיסון עורר גם שינויים רחבים ומתמשכים בחלבונים המסתובבים, הגדילו את הציטוקינים והסמנים של הפעלת תאי T וציטוטוקסיות.
יתר על כן, הוגברו גם סמנים לדיכוי תאי T, מצבי מיאלואיד מדכאים ואנגיוגנזה. כל החולים פיתחו תגובות דלקתיות באתרי הזרקה. הצוות ביצע ביופסיות של אתרים סמוכים לפני (שבוע 0) ואחרי תחילת חיסון סופית (שבוע 4). הם גם ביצעו רצף קולטן תאי T (TCR) ורצף RNA חד תאי של תאי חיסון מסתננים מדגימות ביופסיה.
זה חשף עלייה רחבה באוכלוסיות תאי לימפואיד ותאי מיאלואידים, ללא הבדלים בין מקבלי ipilimumab לבין שאינם מקשים. בין תאי T מסתננים, המגוון הכולל של ה- TCR לא השתנה עם החיסון. עם זאת, חלה עלייה בקלונוטיפים ייחודיים לתאי T. שיעור הרוצח הטבעי המתפשט (NK) ותאי T ציטוטוקסיים בין תאי לימפואיד גדל עם החיסון. באופן חיוני, תאי T הנגרמים על ידי PCV הדגימו את היכולת לזהות תאי גידול אוטולוגיים, והדגישו את הפוטנציאל שלהם למיקוד ישיר לגידול.
מסקנות
לסיכום, לאף חולה לא היה הישנות RCC לאחר חציון של 40 חודשים מכריתה כירורגית ו -34 חודשים מההתחלה של PCV. מרבית החולים קיבלו PCV נגד ניאו -אנטיגנים הנגזרים ממוטציות של נהג סרטן, שהיו מאוד אימונוגניות. החיסון הביא להרחבה ארוכת שנים של קלונוטיפים חדשים של תאי T, מה שמרמז על תגובה חיסונית עמידה.
יתר על כן, חיסון הביא להתרחבות מהירה ועמידה של קלונוטיפים של תאי T, נמשכים שנים לאחר המינון האחרון. המחקר הדגים את היתכנותם של פיתוח PCVs ממוקדים חיסוניים מאוד וממוקדים של ניאו-אנטיגן לגידולים עם נטל מוטציה נמוך. עם זאת, מכיוון שמדובר במחקר קטן שלב I ללא קבוצת ביקורת, אינן אפשריות השוואה ישירה לטיפולים מתאימים סטנדרטיים, כמו חסימת PD-1. ניסויים מבוקרים אקראיים עתידיים יידרשו כדי להעריך את היעילות הקלינית. בנוסף, קנה מידה של ייצור PCV ומיטב טיפולים משולבים, כגון זיווג PCVs עם מעכבי מחסום חיסוני, נותרו אתגרים מרכזיים ליישומים קליניים רחבים יותר.
