תאר לעצמך עולם שבו חיסון הוא קרם שאתה משפשף על העור שלך במקום מחט שעובד בריאות דוחף לאחד מהשרירים שלך. אפילו יותר טוב, זה לגמרי נטול כאבים ולא מלווה בחום, נפיחות, אדמומיות או זרוע כואבת. לא לעמוד בתור ארוך כדי לקבל את זה. בנוסף, זה זול.
הודות לביות החוקרים מאוניברסיטת סטנפורד של זן חיידקי שמסתובב על עורם של קרובים לכל אחד על פני כדור הארץ, החזון הזה יכול להפוך למציאות.
כולנו שונאים מחטים -; כולם עושים. לא מצאתי אדם אחד שלא אוהב את הרעיון שאפשר להחליף זריקה בקרם".
מייקל פישבאך, דוקטור, הפרופסור למשפחה ליו (ליאו) ופרופסור לביו-הנדסה
העור הוא מקום נורא לחיות בו, לדברי פישבך. "זה יבש להפליא, מלוח מדי עבור רוב היצורים החד-תאיים ואין הרבה מה לאכול. אני לא יכול לדמיין שמשהו ירצה לגור שם".
אבל כמה חיידקים עמידים קוראים לזה בית. ביניהם הוא Staphylococcus epidermidisסוג חיידקים לא מזיק בדרך כלל המיישב עור.
"החרקים האלה שוכנים על כל זקיק שיער של כמעט כל אדם על פני כדור הארץ", אמר פישבאך.
אימונולוגים אולי הזניחו את החיידקים המתיישבים בעור שלנו, אמר פישבך, כי נראה שהם לא תורמים הרבה לרווחתנו. "פשוט הנחנו שלא קורה שם הרבה".
זה מתברר כשגוי. בשנים האחרונות גילו פישבאך ועמיתיו שמערכת החיסון מגיבה תגובה הרבה יותר אגרסיבית נגד S. epidermidis ממה שמישהו ציפה.
במחקר שיתפרסם ב-11 בדצמבר ב טֶבַעפישבך ועמיתיו איפסו היבט מרכזי של התגובה החיסונית -; ייצור נוגדנים. חלבונים מיוחדים אלה יכולים להיצמד למאפיינים ביוכימיים ספציפיים של חיידקים פולשים, ולעתים קרובות מונעים מהם להיכנס לתוך תאים או לנוע ללא הפרעה דרך זרם הדם למקומות שאסור להם להגיע אליהם. נוגדנים בודדים בררנים מאוד לגבי מה שהם נדבקים אליו. כל מולקולת נוגדן מכוונת בדרך כלל לתכונה ביוכימית מסוימת השייכת למין או זן חיידקי בודד.
פישבאך והפוסט-דוקטורט דז'נט בוסביין, PhD, בהתאמה המחבר הבכיר והמוביל של המחקר, ועמיתיהם רצו לדעת: האם המערכת החיסונית של עכבר, שעורו אינו מיושב בדרך כלל על ידי S. epidermidisלהעלות תגובת נוגדנים למיקרואורגניזם הזה אם הוא היה מופיע שם?
רמות (נוגדנים) ללא סיבה?
הניסויים הראשוניים, שבוצעו על ידי בוסביין, היו פשוטים: טבלו צמר גפן בבקבוקון המכיל S. epidermidis. שפשפו את הספוגית בעדינות על ראשו של עכבר רגיל -; אין צורך לגלח, לשטוף או לשטוף את פרוותו -; ולהחזיר את העכבר לכלוב שלו. שואב דם בנקודות זמן מוגדרות במהלך ששת השבועות הבאים, ושואל: האם מערכת החיסון של העכבר הזה ייצרה נוגדנים כלשהם שנקשרים אליו S. epidermidis?
תגובת הנוגדנים של העכברים ל S. epidermidis היה "זעזוע", אמר פישבאך. "רמות הנוגדנים האלה עלו לאט, אחר כך קצת יותר -; ואז אפילו יותר." בשישה שבועות, הם הגיעו לריכוז גבוה יותר ממה שניתן היה לצפות מחיסון רגיל -; והם נשארו ברמות האלה.
"זה כאילו העכברים חוסנו", אמר פישבך. תגובת הנוגדנים שלהם הייתה חזקה וספציפית בדיוק כאילו היא הגיבה לפתוגן.
"נראה שאותו דבר מתרחש באופן טבעי בבני אדם", אמר פישבאך. "קיבלנו דם מתורמים אנושיים וגילינו שרמות הנוגדנים שלהם במחזור מכוונות S. epidermidis היו גבוהים כמו כל דבר שאנו מתחסנים נגדו באופן שגרתי".
זה תמוה, הוא אמר: "נראה שאין לתגובה החיסונית האכזרית שלנו לחיידקים הקומנסליים האלה שמסתובבים בצד הרחוק של אותו מחסום אנטי-מיקרוביאלי חשוב שאנו מכנים את העור שלנו שום מטרה."
מה קורה? זה יכול להסתכם בשורה ששרבט המשורר של תחילת המאה ה-20 רוברט פרוסט: "גדרות טובות עושות שכנים טובים". רוב האנשים חשבו שהגדר היא העור, אמר פישבך. אבל זה רחוק מלהיות מושלם. ללא עזרה מהמערכת החיסונית היא תפרוץ מהר מאוד.
"הגדר הטובה ביותר היא הנוגדנים האלה. הם הדרך של מערכת החיסון להגן עלינו מפני החתכים, השריטות, החריצים והשריטות הבלתי נמנעים שאנו צוברים בקיום היומיומי שלנו", אמר.
בעוד שתגובת הנוגדנים לפתוגן זיהומי מתחילה רק לאחר שהפתוגן פולש לגוף, התגובה ל S. epidermidis קורה במנע, לפני שתהיה בעיה כלשהי. כך, המערכת החיסונית יכולה להגיב במידת הצורך -; נגיד, כאשר יש שבירה בעור והבאג שבדרך כלל לא מזיק מטפס פנימה ומנסה להסתובב עם מחזור הדם שלנו.
הנדסת חיסון חי
צעד אחר צעד, הצוות של פישבך הסתובב S. epidermidis לתוך חיסון חי, הכנס-הפעל שניתן ליישם באופן מקומי. הם למדו שהחלק של S. epidermidis האחראי ביותר להעלמת תגובה חיסונית חזקה הוא חלבון בשם Aap. המבנה הנהדר הזה, דמוי עץ, פי חמישה מחלבון ממוצע, בולט מדופן התא החיידקי. הם חושבים שהוא עלול לחשוף חלק מהנתחים החיצוניים ביותר שלו לתאי זקיף של המערכת החיסונית שזוחלים מעת לעת דרך העור, דוגמים זקיקי שיער, יחטוף דגימות של כל מה שמתנופף ב"עלווה של Aap", ותמריץ אותם בחזרה פנימה כדי להראות חיסונים אחרים. תאים האחראים לבישול תגובת נוגדנים מתאימה המכוונת לאותו פריט.
(פישבאך הוא שותף למחקר בראשות יסמין בלקייד, PhD, מנהלת מכון פסטר ומחברת שותפה למחקר של צוות פישבך, שיופיע באותו גיליון של טֶבַע. מחקר נלווה זה מזהה את תאי החיסון של הזקיף, הנקראים תאי לנגרהנס, המתריעים את שאר מערכת החיסון על נוכחותם של S. epidermidis על העור.)
Aap משרה קפיצה לא רק בנוגדנים הנישאים בדם המוכרים לאימונולוגים בשם IgG, אלא גם בנוגדנים אחרים, הנקראים IgA, שמתמקמים על ריריות הנחיריים והריאות שלנו.
"אנחנו מעוררים IgA בנחיריים של עכברים," אמר פישבאך. "פתוגנים בדרכי הנשימה האחראים להצטננות, שפעת ו-COVID-19 נוטים להיכנס לגופנו דרך הנחיריים. חיסונים רגילים לא יכולים למנוע זאת. הם יוצאים לעבודה רק ברגע שהפתוגן נכנס לדם. זה יהיה הרבה יותר טוב כדי למנוע ממנו להיכנס מלכתחילה."
לאחר שזיהו את Aap כיעד העיקרי של הנוגדנים, המדענים חיפשו דרך להפעיל אותו.
"דג'נט עשה הנדסה חכמה," אמר פישבאך. "היא החליפה את הגן המקודד חתיכת רעלן טטנוס במקטע הגן המקודד לרכיב שבדרך כלל מוצג בעלווה של החלבון הענק הזה דמוי עץ. עכשיו זה הפרגמנט הזה -; גוש לא מזיק של חלבון חיידקי רעיל מאוד -; זה מתנופף ב רוּחַ." האם מערכת החיסון של העכברים "תראה" את זה ומפתחת תגובת נוגדנים ספציפית אליו?
החוקרים חזרו על הניסוי לטבול-ואז-ספוג, והפעם השתמשו באחד מהם ללא שינוי S. epidermidis או ביו-הנדסה S. epidermidis מקודד את שבר רעלן הטטנוס. הם ניהלו מספר בקשות במשך שישה שבועות. העכברים ספגו עם ביו-הנדסה S. epidermidisאך לא האחרים, פיתחו רמות גבוהות ביותר של נוגדנים המכוונים לרעלן טטנוס. כאשר החוקרים הזריקו לעכברים מינונים קטלניים של רעלן טטנוס, עכברים שניתנו טבעיים S. epidermidis כולם נכנעו; העכברים שקיבלו את הגרסה המתוקנת נותרו ללא תסמינים.
ניסוי דומה, שבו החוקרים תפסו את הגן לרעלן דיפתריה במקום זה של רעלן טטנוס לתוך "נגן הקסטות" של Aap, גרם גם הוא לריכוזי נוגדנים מסיביים המכוונים לרעלן הדיפתריה.
המדענים גילו בסופו של דבר שהם עדיין יכולים לקבל תגובות נוגדנים מצילות חיים בעכברים לאחר שניים או שלושה יישומים בלבד.
הם גם הראו, על ידי התיישבות עם עכברים צעירים מאוד S. epidermidisשהנוכחות הקודמת של החיידקים על עורם של עכברים אלה (כפי שאופייני לבני אדם אך לא בעכברים) לא הפריעה ליכולת של הטיפול הניסיוני לדרבן תגובת נוגדנים חזקה. זה מרמז, אמר פישבאך, כי כמעט 100% התיישבות העור של המין שלנו על ידי S. epidermidis לא אמורה להוות בעיה לשימוש של המבנה באנשים.
תראי, אמא, אין גבולות
בשינוי טקטיקה, החוקרים יצרו את שבר הטטנוס-רעלן בביוריאקטור, ולאחר מכן הצמידו אותו כימית ל-Aap כך שהוא מנוקד S. epidermidisפני השטח של. להפתעתו של פישבאך, התברר שהדבר מייצר תגובת נוגדנים עוצמתית להפליא. פישבאך טען בתחילה כי שפע הרעלן המצורף על פני השטח ידלל עוד יותר עם כל חלוקה של חיידקים, ויאטם בהדרגה את התגובה החיסונית. בדיוק ההפך קרה. יישום מקומי של באג זה יצר מספיק נוגדנים כדי להגן על עכברים מפני מנה קטלנית פי שישה של רעלן טטנוס.
"אנחנו יודעים שזה עובד בעכברים", אמר פישבאך. "בשלב הבא, אנחנו צריכים להראות שזה עובד בקופים. זה מה שאנחנו הולכים לעשות". אם הדברים ילכו כשורה, הוא מצפה לראות את גישת החיסון הזו נכנסת לניסויים קליניים בתוך שנתיים או שלוש.
"אנחנו חושבים שזה יעבוד עבור וירוסים, חיידקים, פטריות וטפילים חד-תאיים", אמר. "לרוב החיסונים יש מרכיבים שמעוררים תגובה דלקתית וגורמים לך להרגיש קצת חולה. החרקים האלה לא עושים את זה. אנחנו מצפים שלא תחווה שום דלקת בכלל".
חוקרים מאוניברסיטת קליפורניה, דייויס; המכון הלאומי לחקר הגנום האנושי; המכון הלאומי לאלרגיה ומחלות זיהומיות; והמכון הלאומי לדלקת פרקים ומחלות שרירים ושלד ועור תרמו לעבודה.
המחקר מומן על ידי המכונים הלאומיים לבריאות (מענקים 5R01AI175642-02, 1K99AI180358-01A1, P51OD0111071 ו-F32HL170591-01), קרן ליאונה מ. והארי ב. הלמסלי ביולוגית, קרן הצדקה של צ'אן צוקר ומלינדה. , פילנתרופיה פתוחה, ו יוזמת Stanford Microbiome Therapies Initiative.
