הגדלת רמות הכימיקלים המיוצרים באופן טבעי בגוף הנקראים אנדוקנבינואידים עשויה לסכל את האופי הממכר ביותר של אופיואידים כמו מורפיום ואוקסיקודון תוך שמירה על יכולת התרופות להקל על כאבים, על פי חוקרי וייל קורנל רפואה העובדים עם חוקרים מהמרכז לנפש נוער. בריאות בניו יורק-פרסביטריאן. אנדוקנבינואידים נקשרים לקולטנים לקנבינואידים בכל הגוף המווסתים פעילויות, כגון למידה וזיכרון, רגשות, שינה, תגובה חיסונית ותיאבון.
אופיואידים שנרשמו לשליטה בכאב עלולים להפוך לממכרים מכיוון שהם לא רק כאב עמום, אלא גם מייצרים תחושת אופוריה. המחקר הפרה-קליני, שפורסם ב-29 בנובמבר ב-Science Advances, עשוי להוביל לסוג חדש של תרופות שניתן ליטול עם משטר אופיואידים רק כדי להפחית את היבט התגמול של אופיואידים.
בשנת 2023, שימוש לרעה או שימוש יתר באופיואידים היו אחראים ליותר מ-80,000 מקרי מוות, מה שגרם למשבר לאומי, לפי המרכז האמריקאי לבקרת מחלות ומניעתן. סמים שהושגו באופן בלתי חוקי היו אחראים בסופו של דבר למקרי מוות רבים, אך לא כולם.
כאשר מישהו עובר ניתוח ונוטל אופיואידים לטיפול בכאב, תמיד קיים סיכון לפתח תלות בתרופות הללו".
ד"ר פרנסיס לי, סופר בכיר, יו"ר המחלקה לפסיכיאטריה ב-Will Cornell Medicine ופסיכיאטר ראשי במרכז הרפואי ניו יורק-פרסביטריאן/ווייל קורנל
הכותבת הבכירה היא ד"ר אנג'לי רג'אדהיאקשה, פרופסור משנה למחקר מדעי המוח ברפואת ילדים ב-Weill Cornell Medicine ומנהלת המרכז לחקר שימוש בסמים בבית הספר לרפואה של לואיס כץ באוניברסיטת טמפל. המחברת הראשונה, ד"ר ארלין מרטינז-ריוורה, הייתה מדריכה במעבדה של ד"ר ראג'דיאקשה בזמן המחקר וכיום היא עוזרת פרופסור בבית הספר לרפואה כץ.
נקודת מבט אחרת
אף אחד מהחוקרים לא חקר אופיואידים כשהם התחילו את הפרויקט הזה. ד"ר לי חקר את תפקידם של אנדוקנבינואידים בפחד וחרדה. בסמוך, ד"ר ראג'אדיאשה חקר מודלים של עכברים של התמכרות לקוקאין. הם החליטו לעבוד יחד כאשר דיווחים בספרות העלו שמערכת האופיואידים עלולה לקיים אינטראקציה עם הרשת המורכבת של הכימיקלים והקולטנים של המערכת האנדוקנבינואידית.
כשם שאופיואידים ממריצים את מערכת התגמול של המוח לשחרר דופמין, כך גם האנדוקנבינואידים המופיעים באופן טבעי ותרופות קשורות, כמו טטרהידרוקנבינול (THC), החומר במריחואנה שמייצר "גבוהה". למרות שיש להם השפעות דומות, אנדוקנבינואידים ו-THC פועלים שניהם דרך קולטני קנבינואידים ואופיואידים מקיימים אינטראקציה עם קולטנים שונים.
באופן מפתיע, הממצאים גם מעלים את הדוגמה המרכזית בתחום האופיואידים לפיה שילוב של אנדוקנבינואידים ואופיואידים אמור להחמיר התנהגויות ממכרות בצורה סינרגטית. "מכיוון ששנינו לא היו חברים בתחום האופיואידים, הגענו לרעיון המנוגד לאינטואיציה שמערכת אחת עשויה למעשה לחסום את המערכת השנייה מלהשפיע על התגמול", אמר ד"ר לי, שהוא גם פרופסור למדעי המוח ב- המכון לחקר המוח והנפש של משפחת Feil ב-Weill Cornell Medicine.
אינטראקציה מפתיעה של מערכות תגמול
בהתבסס על הרעיון הזה, ד"ר מרטינז-ריברה בדק את העלאת שני האנדוקנבינואידים העיקריים – ראשית, אננדמיד (AEA) ולאחר מכן 2-AG – בעכברים. "קיבלנו הרבה תוצאות שליליות בהתחלה בזמן שלמדנו את AEA, ולמעשה התכוונו לוותר על הפרויקט", אמרה. "אבל אז עברנו ל-2-AG וקיבלנו ממצאים חיוביים". הגדלת הרמות של 2-AG נוגדת את התכונות המתגמלות של אופיואידים, מפחיתה התנהגויות הקשורות להתמכרות לאופיואידים, אך עדיין שולטת בכאב במודל של עכבר.
החוקרים השתמשו בכימיקל בשם JZL184 שמונע מ-2-AG להתפרק ובכך להגביר את רמת האנדוקנבינואיד הזה במוח. במבחנים נפרדים, הצוות מצא פחות התנהגות הקשורה להתמכרות כאשר עכברים טופלו במינון נמוך של JZL184 לפני שקיבלו מורפיום או אוקסיקודון.
במבחני כאב, נראה כי עכברים שטופלו ב-JZL184 עדיין חוו את ההשפעות משככות הכאב של מורפיום ואוקסיקודון. "זה מצביע על כך שאנדוקנבינואידים ואופיואידים עשויים שלא לפעול יחד באזורים במוח ובחוט השדרה המעורבים בשיכוך כאבים", אמר ד"ר ראג'אדיאשה. "לעומת זאת, האינטראקציה שלהם באזורי המוח מעורבת בהפחתת התגמול והתלות".
ניסויים נוספים הראו כי 2-AG מפעיל את השפעתו דרך הקולטן לקנבינואיד CB1 באזור הטגמנטלי הגחוני, קבוצת נוירונים במוח התיכון הממלאת תפקיד מפתח בתגמול ובמוטיבציה. העלאת רמות 2-AG הפחיתה גם את איתות הדופמין, מרכיב מרכזי במערכת התגמול.
"זוהי אחת הדוגמאות הראשונות שמראות שלשילוב של המערכת האנדוקנבינואידית יכולה להיות השפעה אנטגוניסטית על מערכת תגמול אחרת – במקרה זה, המערכת האופיואידית", אמר ד"ר ראג'דיאקשה.
תרופות פוטנציאליות כמו JZL184 נבדקות כיום בניסויים קליניים כטיפולים אפשריים להפרעות חרדה, ולכן ד"ר לי אופטימית לגבי לוח הזמנים לבדיקתן בשילוב עם אופיואידים לטיפול בכאב בבני אדם. "אנחנו חושבים על זה באופן שיטתי ופועלים לתרגום הממצאים הפרה-קליניים האלה כדי לעזור לחולים", אמר ד"ר לי.
