צוות חוקרים במרכז הסרטן המקיף של UCLA Health Jonsson זיהה אסטרטגיה חדשה פוטנציאלית למניעה, ואף הפוכה, מחסום חיסוני הנגרמת על ידי מעכב 1, תופעת לוואי נדירה אך מסכנת חיים של אימונותרפיה של סרטן, באמצעות סוג קיים של תרופות אוטואימוניות.
המחקר, שפורסם ב JCI Insightמזהה קבוצה חדשה של תאים חיסוניים המעורבים בפיתוח סוכרת של מעכב מחסום חיסוני-הנגרמת על ידי מעכבי חיסון, ומראים כי מעכבי JAK, שכבר מאושרים על ידי ה- FDA לתנאים כמו פסוריאזיס ודלקת פרקים, יכולים לעצור את ההתקפה האוטואימונית על תאים המפקידים אינסולין בתאים הלבלים, ובמקרים מסוימים, אפילו, הפוך את הנזק.
הממצאים מצביעים על דרך חדשה להגן על החולים מפני סיבוך רציני זה הקשור לאנדוקרינה של אימונותרפיה סרטנית – כזו שכעת אין לה דרך יעילה למנוע או להפוך את השפעותיו – מבלי לפגוע ביעילות הטיפול בסרטן שלהם.
זו אחת הפעמים הראשונות שמצאנו דרך להתערב ברעילות זו בצורה משמעותית. ככל שיותר מטופלים מקבלים אימונותרפיה לסרטן בשלב מוקדם ועלולים להיות ניתנים לריפוי, מניעת נזק אוטואימוני לטווח הארוך הופכת לחלק קריטי בטיפול בהשרדות. מחקר זה מקרב אותנו להגנה על חולים מבלי לפגוע ביתרונות מצילי החיים של הטיפול שלהם. "
ד"ר מליסה לחנר, עוזרת פרופסור לרפואה בחטיבה לאנדוקרינולוגיה, סוכרת ומטבוליזם בבית הספר לרפואה של דייויד גפן ב- UCLA ומחבר המחקר הבכיר של המחקר
מעכבי מחסום כמו Pembrolizumab ו- Nivolumab חוללו מהפכה בטיפול בסרטן על ידי הפעלת מערכת החיסון לתקוף גידולים, אך הם יכולים גם לגרום לתופעות לוואי אוטואימוניות חמורות. יותר משני שלישים מהמטופלים המקבלים טיפולים אלה חווים סוג כלשהו של רעילות הקשורה לחיסון. אמנם נדיר, אחד החמורים ביותר הוא סוכרת מסוג 1, הפוגעת ב -1% עד 2% מהמטופלים ולעתים קרובות היא קבועה. כמעט 90% מהמתפתחים זה דורשים טיפול בטיפול נמרץ בסיבוכים מסכני חיים ונשארים תלויים באינסולין לכל החיים.
כדי להבין טוב יותר את המנגנונים העומדים בבסיס סוג זה של סוכרת מסוג 1 המופעלת על ידי מעכבי מחסום חיסוניים, Lechner וצוותה ניתחו את התגובות החיסוניות במודלים של עכברים כדי לבדוק אם הם יכולים לזהות את אוכלוסיות התאים החיסוניים האחראים לרעילות זו.
בעוד שמחקרי עבר התמקדו בעיקר בתאי CD8+ T, הצוות גילה כי אוכלוסייה שלא הייתה מוכרת בעבר של תאי חיסון הנקראים CD4+ T זקיק עוזר (TFH) ממלאת תפקיד מרכזי בהנעת ההתקף האוטואימוני האגרסיבי על תאי בטא המייצרים אינסולין בלבלב במהלך החיסון הסרטן. תאים אלה מייצרים שתי מולקולות איתות עיקריות, IL-21 ו- Interferon Gamma (IFNγ), שמדלקים את ההתקפה החיסונית על הלבלב.
לאחר מכן הצוות בדק אם מעכבי JAK, החוסמים את מסלולי ה- IL-21 ו- IFNγ, עשויים למנוע את הופעת הסוכרת של מעכב מחסום חיסוני בעכברים.
הם מצאו שהטיפול לא רק חסם את ההשפעות של IL-21 ו- IFNγ, אלא הם הצליחו להפחית את מספר תאי TFH, ובמקרים מסוימים להחזיר את רמות הסוכר הרגילות בדם, מה שמרמז על הפוטנציאל לא רק למנוע אלא גם להפוך את המחלה.
"זהו המחקר הראשון שמזהה תאי TFH ואת מסלול IL-21/IFNγ כמנהלי מפתח של סוכרת מסוג מעכב מחסום הנגרמת על ידי מעכב 1", אמר Lechner. "חשוב מכך, אנו מראים כי מסלול זה יכול להיות ממוקד טיפולית באמצעות תרופה שכבר מאושרת על ידי ה- FDA וזמינה באופן נרחב מבלי להחליש את יכולתה של מערכת החיסון להילחם בסרטן."
הקבוצה הראתה בעבר כי אותה אוכלוסיית תאים הייתה מעורבת ברעילות בלוטת התריס ממעכבי המחסום, מה שמרמז על מנגנון משותף על פני תופעות לוואי אוטואימוניות מרובות.
"נראה כי תאי CD4+ T אלה ממלאים תפקיד נפוץ ברעלות אוטואימונית שונה", אמר לכנר. הם יכולים אפילו לשמש כסמן ביולוגי חזוי כדי לזהות חולים בסיכון לפני שמתחילים התסמינים. "
הצוות פועל כעת להשקת ניסוי קליני ראשון-אנושי לבדיקת הגישה בחולים עם סרטן המפתחים סוכרת לאחר אימונותרפיה.
"אם נוכל להפוך את האימונותרפיה לבטוחה יותר, במיוחד עבור חולים עם מחלה אוטואימונית שקיימת מראש שלעתים קרובות לא נכללים בניסויים, אנו יכולים להרחיב את טווח ההגעה של טיפולים אלה", אמר לכננר. "ואנחנו יכולים להתחיל להציע פתרונות אמיתיים לאלפי החולים החיים עם תופעות לוואי קבועות."
המחברים הראשונים של המחקר הם ניקול הואנג, עמיתת מחקר צוות בבית הספר לרפואה של דייוויד גפן ב- UCLA, וג'סיקה אורטגה, סטודנטית לרפואה באוניברסיטת קליפורניה בסן פרנסיסקו. מחברי UCLA אחרים הם קיילי קימברל, ג'והי לי, אסתר פלוסו, שרה וואנג, קריסטי קים, ג'רולד אולאי, ג'דן נגוין ומורין סו.
העבודה היא חלק ממרכז המצוינות האוטומטי -חיסוני של UCLA, שיתוף פעולה עם המכון הלאומי לאלרגיה ומחלות זיהומיות שמטרתן לגלות טיפולים חדשניים למחלות אוטואימוניות.
המחקר מומן בחלקו על ידי מענקים מהמכונים הלאומיים לבריאות, קרן הצדקה של דוריס דיוק, קרן הצדקה של ארמונט והמכון לפרקר לאימונותרפיה לסרטן.
