חוקרים בראשות שיאן-יאנג צ'ין במרכז RIKEN למדעי הרפואה האינטגרטיבית (IMS) ביפן פיתחו ציון המנבא את הסיכון לסרטן הכבד. פורסם בכתב העת המדעי הליכים של האקדמיה הלאומית למדעיםהמחקר קובע כי החלבון MYCN מניע את הגידול בכבד, במיוחד מסוג הגידולים שנמצא בתת-הסוג הקטלני ביותר של סרטן הכבד. המחקר מאפיין את המיקרו-סביבה של גנים המאפשרים ביטוי יתר של MYCN, ומתאר אלגוריתם למידת מכונה המשתמש בנתונים אלה כדי לחזות את הסבירות שכבד נטול גידולים יפתח גידולים.
סרטן הכבד, או קרצינומה של הכבד, הוא הגורם ליותר מ-800,000 מקרי מוות ברחבי העולם מדי שנה. שיעור התמותה גבוה מאוד מכיוון שלעתים קרובות הסרטן נותר בלתי מזוהה עד לשלבים המאוחרים ומכיוון ששיעור ההישנות הוא בין 70% ל-80%. בתקווה לגלות שיטה נחוצה החוזה במדויק כבדים בסיכון לִפנֵי גידולים מתפתחים, צ'ין והצוות שלו חקרו חלבון בשם MYCN.
ה MYCN הגן מוכר כתורם לסרטן הכבד המתפתח מכבדים פגומים, אך עדיין לא ברור איך בדיוק. החוקרים טענו שאם ביטוי היתר שלו יוביל ישירות לגידול בכבד, זה יהיה מועמד אידיאלי כסמן ביולוגי ולמחקר נוסף. כדי לבדוק את התיאוריה שלהם, הצוות השתמש לראשונה במערכת טרנספוזונים המבוססת על הזרקת ורידי זנב כדי להחדיר MYCN (הטרנספוזון) לגנום כבד העכבר. עכשיו היה להם כבד עכבר שהתבטא יתר על המידה MYCN.
הצוות גילה שכאשר השתמשו במערכת כדי לבטא יתר MYCN עם פעיל תמיד AKT72% מהעכברים פיתחו גידולי כבד תוך 50 יום. מגוון בדיקות הראו שלגידולים אלו יש את כל המאפיינים של קרצינומה כבדית אנושית. גידולים לא התפתחו בעת ביטוי יתר של אחד או אחר מהגנים הללו בעצמם.
ההבנה כיצד רמזים מיקרו-סביבתיים מוקדמים מעוררים גידולים בכבד היא קריטית לפיתוח דרכים להתמודד עם זה. כדי לאפיין את המיקרו-סביבה, החוקרים פנו ל- transcriptomics מרחבי. טכניקה זו מראה אילו גנים מופעלים ברקמה והיכן בדיוק מתרחשת הפעילות. במודל עכבר של סרטן כבד הקשור לתפקוד מטבולי, החוקרים השתמשו בשיטה זו כדי להסתכל על ביטוי גנים לאורך זמן ולפי מיקום עם התפתחות גידולי כבד, תוך התמקדות במקומות שבהם MYCN גדל. הם גילו מקבץ של 167 גנים שבאו לידי ביטוי באופן דיפרנציאלי בחלקים נטולי גידולים של הכבד שהעלו רמות של MYCN. הם קראו לאשכול הזה בשם "נישת MYCN".
בהתבסס על נתוני התעתיק המרחבי של העכבר, החוקרים פיתחו מודל למידת מכונה שיכול לקחת את המאפיינים של דפוס ביטוי גנים נתון ולהוציא ציון המציין אם הוא מתאים לנישה של MYCN או לא. הדגם יכול לעשות זאת עם דיוק של 93%.
ציון הנישה של MYCN חושב לאחר מכן עבור מערכי נתונים של קרצינומה הפטוצלולרית האנושית. מטופלים עם ציוני נישה גבוהים יותר של MYCN הראו סיכון גבוה יותר להישנות הגידול ותוצאות קליניות גרועות יותר. קשר זה היה חזק יותר כאשר הציון נגזר מרקמה שאינה גידולית מאשר מרקמת גידול. הציון מייצג אפוא סמן ביולוגי מרחבי הוכחת-קונספציה המנבא פרוגנוזה על סמך מיקרו-סביבות המקדמות היווצרות גידול.
פיתחנו אסטרטגיה קלינית לזיהוי חולים בסיכון גבוה על ידי פרופיל ביטוי גנים ברקמת כבד שאינה גידולית. על ידי שילוב של תעתיק מרחבי עם למידת מכונה, קבענו ציון נישה של MYCN המנבא סיכון הישנות ומזהה מיקרו-סביבות טרום סרטניות הנתונות ל דה נובו גידול כבד.
בעתיד, אנו שואפים לנתח עוד יותר את המנגנונים הביולוגיים שנלכדו על ידי ציוני תכונות מרחביות הנגזרות של למידת מכונה ולקבוע כיצד סביבות מתירניות לסרטן מבוססות ומתוחזקות."
שיאן-יאנג צ'ין, מרכז RIKEN למדעי הרפואה האינטגרטיבית
