מחקר שיתופי חדש מדווח על גילוי ויישום של אסטרטגיה טיפולית חדשה למיקוד סלקטיבי ל-EGFR וקינאזות אחרות עם שחרור מבוקר במיקרו-סביבות הגידול כדי לשפר את היעילות הטיפולית, עם תוצאות מבטיחות. התוצאות פורסמו ב כימיה ביולוגית.
המחקר בוצע על ידי חוקרים מאוניברסיטת מזרח פינלנד, וכן מאוניברסיטת צפון קרוליינה סטייט, ארה"ב, אוניברסיטת צפון קרוליינה בצ'פל היל, ארה"ב ואוניברסיטת אוסלו, נורבגיה.
מעכבי טירוזין קינאז (TKIs) מוגבלים קלינית על ידי עיכוב לא רצוי של ה-Epidermal Growth Factor Receptor (EGFR) וקינאזות אחרות ברקמות בריאות, מה שגורם לרעילות ומצמצם את החלון הטיפולי של התרופה.
במחקר זה, הערכנו מיסוך קרבמט של חנקן ציר 4-anilinoquinazoline כאסטרטגיה ממוקדת פיגומים כדי לווסת חשיפה ולאפשר הפעלה מבוקרת על פני פאנל של EGFR-TKIs."
כריסטופר אסקווית', חוקר בכיר, בית הספר לרוקחות, אוניברסיטת מזרח פינלנד
החוקרים בחנו תכנון מקשר סולפוני β-מחסל לשחרור מקומי מאלגינט הידרוג'לים. פרופיל הידרוליזה גילה כי שחרור יעיל של תרופת אב התרחש רק ב-pH בסיסי, והגדיר אילוצים מרכזיים עבור ניסוחי מחסנים במיקרו-סביבות גידול חומציות קלות. במקביל, הם פיתחו תכשירי פרו-תרופות AQ-TKI הניתנים להפעלה של nitroreductase (NTR). ה-nitroimidazole carbamate הגביר את הקוטביות ומסיסות מותאמת תוך שמירה על פרופילי תרכובות פרמקוקינטיות חיוביות. כל התרופות הפרו-תרופות היו יציבות כימית בתנאים רלוונטיים מבחינה פיזיולוגית ועברו ביטול כלוב יעיל תלוי NTR כדי לחדש את ה-TKIs האב.
הדמיות דינמיקה מולקולרית ותחזיות זיקה לחלבון-ליגנד Boltz-2 הראו חיבור מוחלש ומרחב יעד מופחת של קינאז עבור תרופות פרו שלמות ביחס לתרכובות האב, בהתאם לערכי IC₅₀ גבוהים יותר במבחני EGFR ללא תאים ותומכים בפעילות בסיסית מוחלשת לפני ההפעלה. יחד, תוצאות אלו מבססות את נגזרת קרבמט של AQ כפלטפורמה הניתנת להכללה עבור תכנון פרו-תרופתי EGFR-TKI ומספקות כללי עיצוב כמותיים המקשרים בין מיסוך פיגומים, יציבות, הפעלה ומעורבות מטרה.
"מסיכת הקרבמט של 4-anilinoquinazoline TKIs מאפשרת הפעלה מבוקרת של פרו-תרופות ומפחיתה את הקישור ל-EGFR ואת הפעילות הבסיסית. מחקר הוכחת-קונספציה זה מדגים ישימות רחבה לתרכובות בשימוש קליני ומחקר. עבודה זו מהווה תרומה משמעותית הן לטיפול הממוקד והן לתחום המחקר האנטי-סרטני מאוניברסיטת צפון קרולינה, מוסיף פרופסור ג'ושוע סטייט.
