לאחר נזק לכלי הדם, קרישת דם אפקטיבית חיונית להפסקת דימום. עם זאת, תהליך זה אינו יעיל אצל אנשים מסוימים בגלל גורמים תורשתיים. המופיליה B, למשל, נובעת ממחסור בגורם הקרישה IX (תיקון), מה שעלול להוביל לדימום ממושך לאחר פציעות או ניתוח. לפיכך, לרוב מטופלים מטופלים עם המופיליה B בתיקון רקומביננטי כטיפול חלופי, ובעוד שגישה זו שיפרה את הטיפול בהמופיליה B, מחצית החיים של הפלזמה של המוצרים המאושרים הם רק כ 3-4 ימים, ויש צורך בהזרקות תכופות. כתוצאה מכך, יש צורך דחוף במוצרי תיקון רקומביננטיים עם מחצית החיים המשופרת של פלזמה המאפשר מינון פחות תכוף.
במחקר הנוכחי, המעבדות של פרופסור ג'אן טרג'ה אנדרסן מאוניברסיטת אוסלו ואלסיו ברינצ'יני/מירקו פינוטי באוניברסיטת פרארה (איטליה) מציגות עיצוב ואפיון של גרסאות תיקון מתמזגות אלבומין אנושיות, שכל אחת מהן מציגה תכונות פרמוקינטיות ייחודיות. ההתקדמות התאפשרה על ידי שימוש בגרסת אלבומין אנושית מהונדסת עם שלוש תחליפי חומצות אמינו, E505Q/T527M/K573P (QMP), עם עלייה בכריכה תלויה ב- pH לקולטן ה- FC של הילודים (FCRN), קולטן סלולרי קריטי עבור Homeostasis אלבומין. גרסת אלבומין זו התמזגה לגרסאות תיקון מהונדסות, והראו המולקולות שהתקבלו היו מורחבות אך מחצית החיים של פלזמה.
החלפת חומצות האמינו ההיפראקטיביות R338L (PADUA) שולבה לצד שינוי נוסף המשפיע על האינטראקציה של התיקון עם מאגר הקולגן IV החוץ -וסקולרי. באופן ספציפי, ליזין (K5) הוחלף באלנין (K5A) או בארגנין (K5R). זה מווסת את הזיקה המחייבת בין FIX לקולגן IV, בכך ש- K5A מפחית ו- K5R משפר את האינטראקציה. ראוי לציין כי החלפת הפדואה מנוגדת את הפעילות המופחתת של גרסת K5A, שכן נצפתה היפראקטיביות בכל פיוז'ן תיקון המתמזג באלבומין המכילים פדואה תיקון. חשוב לציין כי גרסאות התיקון המהונדסות נחקרו ביעילות מאלבומין לאחר ההפעלה על ידי FXIA, הנחוצה לפעילות קרישה אופטימלית של תיקון.
יתר על כן, בעוד שיעילות הטיפול החלופי נבדקת בדרך כלל על סמך פעילות תיקון בפלזמה, חשוב לקחת בחשבון כי תיקון נקשר גם לקולגן IV חוץ -וסקולרי, התורם ליעילות הכללית של קרישת הדם. מחקרים במודל עכבר המופיליה B הראו כי החלפת חומצת האמינו המתקנת K5R שיפרה את ההתפלגות החוץ-וסקולרית של אלבומין התמזג בפדואה QMP. השינוי שיפר למעשה הן את ההפצה והן את מחצית החיים הפונקציונלית פי שלושה. כתוצאה מכך, הנדסה זו הביאה למועמד טיפולי המאופיין בשיפור חלוקה ביולוגית ופרופיל פונקציונלי חיובי. לעומת זאת, גרסת הפדובה עם החלפת חומצת האמינו K5A הדגימה התפלגות חוץ -וסקולרית זניחה, תוך שהיא מציגה את רמות הפלזמה הגבוהות ביותר בנקודות זמן מוקדמות ואחריה ירידה מהירה.
ביחד, ממצאים אלה תומכים בשימוש באלבומין מהונדס (QMP)-פדואה K5A ו- Padua K5R כאפשרויות היפראקטיביות לטיפול לטווח קצר או ארוך, בהתאמה, ומספקות הזדמנויות לטיפול החלפת המופיליה B בהתאמה אישית.
לפני ההתקדמות בטיפול, חולים עם המופיליה B – במיוחד אלה עם מקרים חמורים – התמודדו עם תוחלת החיים הפחיתו משמעותית, ולעתים קרובות נכנעו לסיבוכים כמו דימום תוך גולגולתי בלתי מבוקר או דימומים במפרקים לפני שהגיעו לבגרות. עם זאת, פריצות דרך ביוטכנולוגיות עיקריות במשך עשרות שנים הביאו להתפתחות של טיפולים חלופיים משופרים המסוגלים לנהל את המחלה ביעילות. למרות התקדמות זו, נותרה הזדמנות משמעותית לשפר את העיצוב של מוצרי תיקון, במיוחד כדי לשפר את ההקפדה על משטרים מונעים הדורשים כיום חליטות תכופות. במאמר האחרון שלנו, אנו דנים כיצד אלבומין אנושי מהונדס, המותאם למעורבות משופרת של FCRN, יכול לשמש מנשא לגרסאות תיקון המתוכננות באופן ספציפי או לא למרחב החוץ תאי תוך שמירה על זרימת הדם הממושכת בזרם הדם. אנו מאמינים באומץ כי עיצובים חלבונים מונחים ביולוגיה כאלה יכולים לסלול את הדרך לאפשרויות טיפול בהתאמה אישית יותר. "
ג'אן טרג'ה אנדרסן, פרופסור, אוניברסיטת אוסלו
