צוות חוקרים מ- Centro Nacional de Investigaciones Cardiovasculares קרלוס השלישי (CNIC), ה Centro de Investigaciones Biológicas Margarita Salas (CIB-CSIC), וה Instituto de Ciencias de Materiales de Madrid (ICMM-CSIC) עשתה פריצת דרך משמעותית בהבנת הסיבות הבסיסיות למחלות לב וכלי דם בחולים עם תסמונת פרוגריה של האצ'ינסון-גילפורד (HGPS), הפרעה גנטית נדירה במיוחד שמאיצה את תהליך ההזדקנות. התוצאה החמורה ביותר של HGPS היא הופעה מוקדמת של מחלות לב וכלי דם, המובילה למוות בטרם עת בגיל ממוצע של 14.5 שנים.
את המחקר הובילו ד"ר ויסנטה אנדרס, מנהיג הקבוצה מולקולרית וגנטית קרדיווסקולרית פתופיזיולוגיה ב-CNIC וחוקר ראשי ברשת המחקר הקרדיווסקולרי הספרדי (CIBERCV), וד"ר איגנסיו בנדיקטו, מנהיג קבוצת ההזדקנות של כלי הדם ב-CIB- CSIC ומדען אורח ב-CNIC.
במחקר, החוקרים מזהים את ההפעלה של מסלול ה-YAP/TAZ בתאי האנדותל כתורם מרכזי להתפתחות טרשת עורקים ב-HGPS. התגלית, שפורסמה ב The Journal of Clinical Investigationשופך אור על בעיות כלי הדם עימן מתמודדים חולי HGPS ופותח אפיקים חדשים פוטנציאליים לטיפול.
HGPS נגרמת על ידי מוטציה ב- LMNA גן שמוביל לסינתזה של חלבון רעיל בשם פרוגרין. חלבון מוטנטי זה משבש תפקוד תקין של התא ומאיץ את הזדקנות התא. ילדים עם HGPS מראים בדרך כלל סימני הזדקנות מהירה בשנתיים הראשונות לחייהם, ועד שהם מגיעים לגיל העשרה המוקדמים מרבית החולים מפתחים טרשת עורקים חמורה – מצב בו העורקים מתקשים ומצטמצמים – המוביל להתקף לב, שבץ מוחי. , או אי ספיקת לב, הגורמים העיקריים למוות בטרם עת בחולי HGPS. למרות חומרת מחלה זו, המנגנונים המדויקים העומדים בבסיס הבעיות הקרדיווסקולריות בחולי HGPS נותרו לא מובנים.
המחברים חקרו כיצד תאי אנדותל – התאים המצפים את כלי הדם – מושפעים ב-HGPS. באמצעות טכנולוגיה מתקדמת של רצף RNA חד-תא, הם ניתחו את ביטוי הגנים במספר סוגי התאים הקיימים בדופן העורק במודל עכבר של HGPS ובעכברי ביקורת בריאים. גישה זו אפשרה לחוקרים לבחון את התנהגותם של תאי אנדותל בודדים בפירוט חסר תקדים.
התוצאות מראות שתאי אנדותל ב-HGPS עוברים שינויים משמעותיים בביטוי הגנים הקשורים לדלקת, גיוס תאי חיסון והתקשות המטריצה החוץ-תאית שמסביב. אחד הממצאים הבולטים ביותר היה הפעלת מסלול האיתות YAP/TAZ, מווסת קריטי לאופן שבו תאים מגיבים לכוחות מכניים כמו זרימת דם ונוקשות סביבתם. בעכברי HGPS, נתיב זה נמצא פעיל בצורה חריגה בתאי אנדותל מאבי העורקים, העורק הראשי המוביל דם מהלב לשאר הגוף.
הממצאים שלנו מצביעים על כך שההתקשות של דופן העורק והשינויים בדפוסי זרימת הדם ב-HGPS מעוררים את ההפעלה של מסלול ה-YAP/TAZ בתאי האנדותל. זה בתורו מקדם דלקת והצטברות של תאי חיסון בעורקים, מה שמאיץ את התפתחות טרשת עורקים".
ד"ר אנה בארטינו, מחברת ראשונה
השלכות טיפוליות
כדי לחקור את ההשלכות הטיפוליות הפוטנציאליות של ממצאים אלה, הצוות בדק האם עיכוב מסלול ה-YAP/TAZ יכול להפחית את התקדמות טרשת העורקים בעכברי HGPS. עבור חלק זה של המחקר הם השתמשו ב-verteporfin, תרופה שכבר אושרה על ידי מינהל המזון והתרופות האמריקאי וסוכנות התרופות האירופית לטיפול בניוון מקולרי הקשור לגיל. כאשר עכברי HGPS טופלו ב-verteporfin, החוקרים הבחינו בירידה משמעותית בנטל טרשת העורקים יחד עם הפחתה ניכרת הן בהפעלת תאי האנדותל והן בהצטברות של תאי מערכת החיסון באבי העורקים, שני תורמים מרכזיים לטרשת עורקים.
ד"ר ויסנטה אנדרס ציין כי "התוצאות מעודדות מאוד. על ידי מיקוד למסלול ה-YAP/TAZ, הצלחנו להפחית באופן משמעותי את התקדמות טרשת העורקים במודל העכבר HGPS שלנו. אמנם יש צורך במחקר נוסף, אך הדבר פותח את האפשרות לפתח טיפולים חדשים שיוכלו לשמש יום אחד לטיפול לא רק ב-HGPS אלא גם במחלות לב וכלי דם אחרות הקשורות לגיל."
למרות ש-verteporfin הראה הבטחה בהפחתת טרשת עורקים בעכברי HGPS, החוקרים מזהירים כי נדרשת עבודה נוספת לפני שניתן יהיה למקד בבטחה את מסלול ה-YAP/TAZ בחולים. דאגה אחת היא שמסלול ה-YAP/TAZ מעורב גם בתהליכים ביולוגיים נורמליים רבים, כולל תיקון והתחדשות רקמות. לכן, כל טיפול שמטרתו לעכב מסלול זה יצטרך להיות מותאם בקפידה כדי למנוע תופעות לוואי לא רצויות.
"המחקר שלנו מייצג התקדמות חשובה בהבנת המנגנונים מאחורי הזדקנות כלי הדם ב-HGPS," אמר ד"ר בארטינו. "עם זאת, תרגום הממצאים הללו לטיפול בטוח ויעיל למטופלים ידרוש מחקר נוסף כדי לקבוע כיצד נוכל למקד ספציפית את מסלול ה-YAP/TAZ בתאים חולים מבלי להשפיע על רקמה בריאה".
בנוסף למשמעות שלו עבור HGPS, למחקר יש השלכות רחבות יותר על הבנת מחלות לב וכלי דם באוכלוסייה הכללית. טרשת עורקים היא סיבת מוות מובילה ברחבי העולם, ורבים מהתהליכים שזוהו במחקר זה, כגון התקשות כלי דם והפעלה של מסלולים דלקתיים, מתרחשים גם בעורקים של מבוגרים.
"התובנות שהשגנו מלימוד HGPS יכולות לעזור לנו להבין טוב יותר את תהליך ההזדקנות בכלל ואת הגורמים התורמים למחלות לב וכלי דם אצל אנשים מבוגרים", הוסיף ד"ר אנדרס. ד"ר בנדיקטו הדגיש כי "על ידי מיקוד למסלולים המולקולריים המניעים את ההזדקנות של כלי הדם, נוכל אולי לפתח טיפולים חדשים שמאריכים את תוחלת החיים הבריאה ומשפרים את איכות החיים".
