כאשר חוקרים מאוניברסיטת מישיגן, מרכז הסרטן רוגל, זיהו לראשונה תת-סוג חדש של סרטן ערמונית אגרסיבי, הם ידעו שהם צריכים להבין כיצד השינוי הגנטי הזה מניע סרטן וכיצד למקד אותו בטיפול.
בשני מאמרים חדשים, שניהם פורסמו ב תא דוחות רפואההם עושים את שניהם, מתארים את המנגנונים של האופן שבו שינויים בגן CDK12 מניעים את התפתחות סרטן הערמונית ומדווחים על משפיל מבטיח שמכוון ל-CDK12 ולגן קשור להשמדת גידולים.
חוקרים מצאו בעבר אובדן של הגן CDK12 בכ-7% מהחולים עם סרטן ערמונית גרורתי, מה שמצביע על כך ששינוי זה עשוי להיות קשור לצורה אגרסיבית יותר של המחלה. זה התגלה מרצף DNA ו-RNA מדגימות גידול של חולה. CDK12 גם ממלא תפקיד בכמה סוגי סרטן השחלות.
כדי להבין כיצד אובדן CDK12 משפיע על תאים ברמה מולקולרית, חוקרים יצרו מודל עכבר כדי לנסות להשוות את השינויים הגנטיים שהם רואים בסרטן הערמונית האנושי.
מה שהיה די מפתיע היה כאשר יצרנו אובדן CDK12 בערמונית של עכבר, זה גרם להיווצרות נגעים מקדימים בערמונית העכבר. לאחר מכן, כשהוספנו אובדן של האונקוגן p53, העכברים פיתחו סרטן ערמונית פולשני בתום לב. זו תהיה תוספת לתחום לקבל מודל עכבר מהונדס גנטית המקביל למה שאנו רואים בסרטן הערמונית האנושי".
Arul M. Chinnaiyan, MD, Ph.D., סופר בכיר, מנהל מרכז מישיגן לפתולוגיה מתרגמת ופרופסור SP היקס לפתולוגיה במישיגן רפואה
עם מודל העכבר, החוקרים גילו אז את מנגנון האופן שבו אובדן CDK12 גורם נזק ל-DNA. אובדן הגן הזה מפעיל גנים אחרים של גורמי סרטן ידועים, וגורם להם לביטוי יתר ברמה גבוהה ובמקביל גורם לשכפול של DNA במהירות רבה. ההתנגשות של שני התהליכים הללו מובילה לנזק ל-DNA.
"מחקרים גב אל גב אלה ביחד הם די מרשימים. יצרנו מודל של בעלי חיים ואז פענחנו את המנגנונים של האובדן CDK12 למעשה מניע סרטן הערמונית", אמר Chinnaiyan.
הצוות גם מצא שגן שותף, CDK13, חשוב במיקוד השינוי מבחינה טיפולית. הם פיתחו טיפול פוטנציאלי שנועד להשפיל את CDK12 ו-CDK13. בדיקות בשורות תאים ועכברים הראו שהמדרדר נקשר באופן ספציפי ל-CDK12 ו-CDK13 ועוצר את הצמיחה של תאים סרטניים על פני תאים נורמליים. המדגר יכול להיספג דרך הפה ולא יהיה צורך במתן תוך ורידי. זה בולט מכיוון שרוב מפרקי החלבון גדולים מכדי להיספג דרך הפה, מה שהגביל את הפוטנציאל שלהם בפיתוח תרופות.
יתרה מכך, הם גילו שהפלת CDK12/13 הפעילה את מסלול ה-AKT, הממלא תפקיד בהתפתחות הסרטן. שילוב של מדרדר CDK12/13 עם טיפולים קיימים המכוונים ל-AKT הביא להשפעה סינרגטית בהשמדת תאים סרטניים. זה מצביע על הפוטנציאל לשלב משפיל CDK12/13 עם טיפולים מאושרים אחרים.
"זה ידוע שטיפולים בודדים לטיפול בסרטן היו מאתגרים. לעתים קרובות חולים מפתחים עמידות. אם נוכל למצוא את השילוב הנכון, נוכל למנוע את התרחשות מנגנוני עמידות. זה אחד היתרונות של מציאת סוכן מאושר על ידי ה-FDA לשילוב עם מדרדר CDK12/13," אמר צ'ינאיין. "מחקר זה מדגיש גם שיתוף פעולה בינלאומי עם Ke Ding, Ph.D., כימאי רפואי במכון שנחאי לכימיה, בפיתוח של מדרדרים CDK12/13 זמינים ביומית".
החוקרים מתכננים להמשיך ולפתח את מדרדרת CDK12/13 במטרה להעביר אותו לניסוי קליני.
